布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学领域，具体涉及布瑞哌唑及其类似物、关键中间体及其盐的制 备方法，还涉及制备过程中提供的新化合物。
【背景技术】
[0002] 布瑞哌唑（Brexpiprazole，代号：0PC_34712)是大塚制药株式会社研发的新一代 抗精神病候选药物，其作用于多个受体，是多巴胺D2受体部分激动剂(改善阳性和阴性症 状，认知障碍及抑郁症状)，5-HT2A受体拮抗剂(改善阴性症状，认知功能障碍，抑郁症的症 状，失眠)，a1肾上腺素受体拮抗剂(改善精神分裂症阳性症状)，5-羟色胺摄取/再摄取抑 制剂(改善抑郁症状）；同时，又是5-HT1A部分激动剂(抗焦虑和抗抑郁活性）和5-HT7拮抗 齐U(体温，昼夜节律，学习和记忆，睡眠)。目前，在美国和欧洲进行作为辅助治疗重度抑郁症 (MDD)的III期临床试验；在美国，欧洲和日本进行治疗精神分裂症的III期临床试验，同 时，还在美国进行成人多动症的II期临床试验。
[0003] 大塚制药株式会社在PCT申请W02006112464Al中公开了布瑞哌唑的制备路线， 见反应式1，该路线的难点在于第一步反应生成了不易分离的副产物，通过柱层析也不易得 到高纯度的中间体，从而影响了终产品布瑞哌唑的纯度和收率。
[0004] 反应式1 :
【主权项】
1. 一种化合物，其具有以下式I的结构：
其中，R为C1?C6的直链或支链烷基、苄基；优选地，R为C1?C4的直链或支链烷基； 更优选地，R为甲基、乙基或叔丁基； 札为
酰基类氨 基保护基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基）或 烷氧羰基类氨基保护基（如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基）；所述卤 代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；优选地，心为
甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰 % 基。
2. 根据权利要求1所述的化合物的制备方法，所述制备方法按如下反应式3进行： 反应式3 :
其中，X为氟、氯、溴或碘；R和札的定义如权利要求1所述； 所述制备方法在碱存在下进行，优选地，所述碱为无机碱或有机碱；更优选地，所述无 机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢 钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠或钠氢，所述有机碱为醇钠、醇钾、丁 基锂、1，8-二氮杂环[5, 4, 0]i^一烯_7、吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶或有机胺，其中，所 述醇钠为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠或叔丁醇钠；所述醇钾为甲醇钾、乙 醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾或叔丁醇钾，所述有机胺为三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三 丙基胺、二异丙基胺或二异丙基乙胺；最优选地，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、硫化钠或钠氢，所述有机碱为甲醇钠、乙 醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二乙胺、二异丙基胺或二异丙基乙胺； 所述制备方法在溶剂中进行；优选地，所述溶剂为选自水、q?(：5低级醇、N，N-二甲基 甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二 甲醚、二乙二醇二甲醚和乙二醇单甲醚等中的一种或多种，所述低级醇为甲醇、乙 醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；更 优选地，所述溶剂为选自水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、二 氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种； 所述制备方法的反应时间为1小时?24小时，优选2小时?12小时； 所述制备方法的反应温度为〇°C?150°C，优选环境温度?100°C。
3. 根据权利要求1中所述的化合物用于制备式IV-1化合物的用途，其中，式1-1化合 物经水解反应得到式III-1化合物，再经脱羧反应得到式IV-1化合物： 反应式4 :
其中，札为 R为C1?C6 圈 的直链或支链烷基、苄基；优选地，R为C1?C4的直链或支链烷基；更优选地，R为甲基、乙 基或叔丁基。
4. 一种制备式IV-1化合物的方法，所述方法包括式1-1化合物经水解反应得到式 III-1化合物，再经脱羧反应得到式IV-1化合物的步骤： 反应式4 :
其中，札为
R为C1?C6 的直链或支链烷基、苄基；优选地，R为C1?C4的直链或支链烷基；更优选地，R为甲基、乙 基或叔丁基。
5. 根据权利要求1中所述的化合物用于制备式VI化合物或其盐的用途， 其中，式1-2先进行水解反应得到式III-2化合物，后进行脱羧反应生成式IV-2化合 物，最后脱氨基保护基得到式VI化合物或其盐； 或者，式m-2化合物先进行脱氨基保护基的反应得到式v化合物或其盐，再进行脱羧 反应得到式VI化合物或其盐； 或者，式III-2 -步反应同时进行脱羧反应和脱氨基保护基的反应得到式VI化合物或 其盐； 或者，式1-2化合物在酸性条件下同时进行水解反应和脱氨基保护基的反应而生成式V化合物或其盐，再进行脱羧反应得到式VI化合物或其盐： 反应式5 :
其中，&为酰基类氨基保护基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯 二甲酰基）或烷氧羰基类氨基保护基（如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基），所述卤 代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基，优选凡为甲酰基、乙酰基、 叔丁氧羰基； R为C1?C6的直链或支链烷基、苄基；优选地，R为C1?C4的直链或支链烷基；更优 选地，R为甲基、乙基或叔丁基； 式V和式VI化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸 盐、高氯酸盐、三氯乙酸盐或三氟乙酸盐中的一种。
6. -种制备式VI化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤： 式1-2先进行水解反应得到式III-2化合物，后进行脱羧反应生成式IV-2化合物，最 后脱氨基保护基得到式VI化合物或其盐；或者，式III-2化合物先进行脱氨基保护基的反 应得到式V化合物或其盐，再进行脱羧反应得到式VI化合物或其盐；或者，式II1-2 -步反 应同时进行脱羧反应和脱氨基保护基的反应得到式VI化合物或其盐； 或者，式1-2化合物在酸性条件下同时进行水解反应和脱氨基保护基的反应而生成式V化合物或其盐，再进行脱羧反应得到式VI化合物或其盐： 反应式5 :
其中，Ri为酰基类氨基保护基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯 二甲酰基）或烷氧羰基类氨基保护基（如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基），所述卤 代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基，优选凡为甲酰基、乙酰基、 叔丁氧羰基； R为C1?C6的直链或支链烷基、苄基；优选地，R为C1?C4的直链或支链烷基；更优 选地，R为甲基、乙基或叔丁基； 式V和式VI化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸 盐、高氯酸盐、三氯乙酸盐或三氟乙酸盐中的一种。
7.根据权利要求3或5所述的用途，或者根据权利要求4或6所述的方法，其中， 所述的水解反应在酸性或碱性条件进行；优选地，所述酸为有机酸或无机酸；更优选 地，所述酸为选自硫酸、盐酸、氯化氢气体、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、醋酸、三氯乙酸、三 氟乙酸和高氯酸中的一种或多种；优选地，所述碱为无机碱或有机碱；更优选地，所述无机 碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、 碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、钠氢等，所述有机碱为醇钠、醇钾、丁基锂、醋酸 钾、醋酸钠、1