可吸入药物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种干粉吸入器，它包括：储存器，该储存器容纳干粉配方；用于从该储存器供给计量剂量药物的装置；旋风解凝聚器，用于破碎干粉药物的凝聚体；以及传送通道，用于引导由吸入引起的空气流通过嘴件，该传送通道延伸至计量剂量的药物；其中，配方包括：可吸入β2?激动剂，该可吸入β2?激动剂具有d10<1μm，d50＝1?3μm，d90＝3.5?6μm和NLT99％<10μm的颗粒尺寸分布；以及乳糖载体。
【专利说明】
可吸入药物
技术领域
[0001 ]本发明涉及可吸入药物，特别是可吸入02-激动剂，例如福莫特罗(formoterol)。
【背景技术】
[0002] 可吸入β2肾上腺素受体激动剂(通常简称为β2-激动剂)广泛用于治疗呼吸系统疾 病，特别是哮喘和C0H)。它们通常分成短效β 2-激动剂(SABA)和长效β2-激动剂(LABA)。SABA 的示例包括沙丁胺醇（salbutamol)、左旋沙丁胺醇（1 evosalbutamo 1)、特布他林 (terbutaline)、R比布特罗（pirbuterol)、异丙喹喘宁（procaterol)、克伦特罗 (clenbuterol)、奥西那林（metaproterenol)、非诺特罗（fenoterol)、比托特罗 (bitolterol)、利托君(ritodrine)和异丙肾上腺素。LABS的示例包括福莫特罗、沙美特罗 (salmeterol )、班布特罗（bambuterol )、讳达特罗（indacaterol )和卡莫特罗 (carmoterol)。很多用作制药可接受的盐。特别感兴趣的示例是富马酸福莫特罗。
[0003] 可吸入β2-激动剂通常使用干粉吸入器(DPI)、增压计量剂量吸入器(pMDI)或雾化 器来给药。在这些方法中，活性组分必须成颗粒形式，该颗粒足够小，以便通过嘴吸入肺中。 在很多情况下，活性组分在配药之前微粉化。这在活性组分并不处于溶液中时很重要。可吸 入β 2_激动剂的颗粒尺寸通常在1-5微米的范围内（总气体动力学中位数直径）。
[0004] 可吸入β2_激动剂通过作用在呼吸道中的β2_肾上腺素受体上来治疗呼吸系统疾 病。不过，这些受体也特别位于心脏和血管中，β 2_激动剂的给药大量记录为导致不利的心 脏副作用。据认为这些不利事件是在β2_激动剂进入血流时发生。β 2_激动剂进入血流中的共 同机理是，一些太大以至于不能吸入的颗粒沉积在喉部，并由患者吞咽。本领域中需要可吸 入β 2_激动剂的配方，该配方提供了所需的治疗效果，同时使心脏副作用最小。
[0005] 这种需要扩大为组合产品。组合产品在本领域中很好地建立，并已知为提高患者 的便利性和顺应性。一个示例是可吸入β2_激动剂和可吸入皮质类固醇的组合，例如富马酸 福莫特罗和布地奈徳(budesonide)。组合产品的缺点是减少了对各活性组分的剂量的控 制。对于吸入的皮质类固醇，这并不是严重的问题，因为吸入的类固醇的治疗窗口很宽。也 就是，患者很难超过吸入皮质类固醇的推荐每日摄入量。不过，β 2-激动剂更成为问题，因为 治疗窗口较窄，且如前所述，β2_激动剂与严重的不利作用相关联，包括心脏副作用。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明提供了一种干粉吸入器，它包括：
[0007] 储存器，该储存器容纳干粉配方；以及用于从该储存器传送计量剂量药物的装置；
[0008] 旋风解凝聚器，用于破碎干粉药物的凝聚体；以及
[0009] 传送通道，用于引导由吸入引起的空气流通过嘴件，该传送通道延伸至计量剂量 药物；
[0010] 其中，配方包括:可吸入激动剂，该可吸入激动剂具有dl0〈lym，d50 = l-3ym， d90 = 3.5-6μπι和NLT99 %〈 1 Ομπι的颗粒尺寸分布；以及乳糖载体。
[0011] 这种DPI和配方的组合令人惊讶地表现出减少系统暴露，从而导致减小副作用。
【附图说明】
[0012] 下面将参考附图介绍本发明，附图中：
[0013] 图1表示了适合用于本发明的喷射磨机；
[0014]图2是根据优选实施例的干粉吸入器的第一侧向等距视图；
[0015] 图3是图2的吸入器的第二侧向分解等距视图；
[0016] 图4是图2的吸入器的主组件的第二侧向等距视图；
[0017] 图5是图2的吸入器的主组件的第二侧向等距视图，表示了辄状物已除去；
[0018]图6是图2的吸入器的主组件的第一侧向分解等距视图；
[0019]图7是图2的吸入器的药物杯的分解放大等距视图；
[0020]图8是图2的吸入器的料斗和解凝聚器的第一侧向分解等距视图；
[0021]图9是图2的吸入器的料斗和解凝聚器的旋涡腔室顶板的第二侧向分解等距视图； [0022]图10是图2的吸入器的机壳、凸轮和嘴件盖的第一侧向分解等距视图；
[0023]图11是图2的吸入器的一个凸轮的放大侧视等距视图；
[0024]图12是图2的吸入器的辄状物的第二侧向等距视图；
[0025]图13是图2的吸入器的辄状物的第一侧向等距视图，表示了辄状物的棘齿和推杆； [0026]图14是表示药物杯的凸台响应图2的吸入器的辄状物的棘齿和推杆的纵向运动而 侧向运动的示意图；
[0027]图15是图2的吸入器的剂量计数器的放大等距视图；
[0028]图16是图2的吸入器的剂量计数器的分解放大等距视图；以及
[0029]图17是图2的吸入器的一部分的局部剖放大等距视图，表示了药物通过吸入器来 吸入；
[0030] 图18是根据本发明的解凝聚器的分解等距视图；
[0031] 图19是图18的解凝聚器的侧视图；
[0032]图20是图18的解凝聚器的俯视图；
[0033]图21是图18的解凝聚器的仰视图；
[0034]图22是图18的解凝聚器沿图19的线5'-5'的剖视图；
[0035]图23是图18的解凝聚器沿图20的线6'-6'的剖视图；
[0036]图24表示了使用激光测量的两批次富马酸福莫特罗的颗粒尺寸，该富马酸福莫特 罗通过干颗粒分散来散开；以及
[0037]图25表示了对于两批次的福莫特罗在一段时间中的平均福莫特罗集中。
【具体实施方式】
[0038]本发明基于提供有效计量的DPI和与β2_激动剂配方组合的旋风解凝聚器，该β2_激 动剂配方有较窄的确定颗粒尺寸分布。特别是，d90值紧密控制成提供比通常粉末更粗的颗 粒，且令人惊讶地发现这样的粉末降低了系统对于β 2-激动剂的暴露，因此使心脏副作用最 小。
[0039]优选是，可吸入β2_激动剂从以下组选择:沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡 布特罗、异丙喹喘宁、克伦特罗、奥西那林、非诺特罗、比托特罗、利托君、异丙肾上腺素、福 莫特罗、沙美特罗、班布特罗、茚达特罗、卡莫特罗、或者它们的制药可接受的盐。该列表包 括SABA和LABA(如前面定义）。特别感兴趣的示例是富马酸福莫特罗，例如富马酸福莫特罗 二水合物。
[0040] 可吸入β2-激动剂可以通过喷射磨制来制备。方法包括以下步骤:提供成颗粒形式 的β2_激动剂;喷射磨制该β 2_激动剂；以及收集形成的微粉化的粉末。
[0041] 首先，激动剂提供为颗粒形式。颗粒形式的β2-激动剂广泛用于磨制处理中。β2-激动剂的颗粒足够硬，以便在磨制处理中破裂。成颗粒形式的可吸入β 2-激动剂优选是具有 >0.5GPa的杨氏模量，更优选是>lGPa，更优选是>5GPa，最优选是>10GPa。杨氏模量可以通过 纳米压痕(nanoindentation)来确定，例如使用原子力显微镜(AFM)。
[0042] 粉末优选是通过喷射磨制来制备。如图1中所示，喷射磨机1使用较浅的圆柱形研 磨腔室2,高压气体通过歧管4而从可互换的喷嘴3进入至该圆柱形研磨腔室2中，该喷嘴3环 绕腔室2的周边规则间隔开。气体在固定压力下成高能射流的形式进入研磨腔室。射流的轴 线与假想圆相切，该假想圆具有在腔室的外壁和气体出口孔之间的半径，该半径是要磨制 的产品和目标颗粒尺寸的函数。因此，流体射流产生高速漩涡5,要微粉化的材料利用供给 气体7而从供给漏斗6引入该高速漩涡5中。腔室2可以衬有衬套8。射流磨制通常在以下条件 下进行:供给压力为8.0-10巴；研磨压力为4.0-6.0巴，供给速度为1.8-2.2此/1 1。磨制的粉 末通过出口 9而排出。这些条件特别调整适合提供适用于本发明的β2-激动剂。较高的供给 速度使得来自研磨的能量分布在更大量的颗粒上，从而限制尺寸减小效果。
[0043] 形成的粉末被收集，并成适合吸入的形式。
[0044] 形成的β2_激动剂粉末具有以下颗粒尺寸分布:dl0〈lym，d50= l-3ym，d90 = 3.5-6 μπι，以及NLT 99 %〈 1 Ομπι。优选是，β2_激动剂粉末具有以下颗粒尺寸分布:d 10 = 0.4-0.6μπι， d50 = 1.5-2.5μπι，以及d90 = 3.6-5. Ιμπι。最优选地，其具有下述颗粒尺寸分布:(110 = 0.46-0.53μπι，d50 = 1.68-1.92μπι以及d90 = 3.68-5.07μπι。这些颗粒尺寸分布最优选地应用于β2_ 激动剂，富马酸福莫特罗。
[0045] β2-激动剂粉末的颗粒尺寸通过激光衍射而作为例如在空气中的干分散体来测 量，例如通过装备有R0D0S分散器的SympatecHELOS/BF。
[0046] 本发明的配方利用DPI来给药。载体是乳糖。乳糖载体优选是具有以下颗粒尺寸分 布：(110 = 20-65以111，(150 = 80-12(^111，(190 = 130-18(^111，以及〈1(^111=〈10%。优选是，乳糖的颗 粒尺寸分布是(110 = 20-65以111，(150 = 80-12(^111，(190 = 130-18(^111，以及〈1(^111 =〈6%。乳糖优 选是乳糖单水合物(α-乳糖单水合物），并可以通过标准技术来制备，例如筛选。乳糖的颗粒 尺寸分布可以使用上面所述的技术通过激光衍射而作为干分散体来测量。
[0047] 配方还可以包括一个或多个附加的可吸入活性组分，优选是皮质类固醇，例如布 地奈徳、二丙酸倍氯米松或氟替卡松。特别优选的组合是富马酸福莫特罗和布地奈德。 [0048]优选是，皮质类固醇的基本全部颗粒的尺寸都小于10Μ1。这将保证颗粒有效夹带 在空气流中，并沉积在下部肺中，该下部肺是作用部位。优选是，皮质类固醇的颗粒尺寸分 布是 dl0〈lym，d50 =〈5ym，d90 =〈10ym，W&NLT99%〈10ym。
[0049] β2-激动剂的传送剂量（"标签"量，即实际传送给患者的量)将取决于β2-激动剂的 性质。例如，优选是，富马酸福莫特罗(作为基础）的传送量为每次促动l_20yg，且特殊示例 为每次促动4.5和9yg。剂量基于存在的福莫特罗的量(即，该量在并不包括有助于平衡离子 的质量的情况下来计算）。布地奈德的传送剂量优选是每次促动50-500yg，特殊示例是每次 促动80、160和320yg。布地奈德/福莫特罗的特别优选传送剂量(单位为yg)为80/4.5、160/ 4.5和320/9。
[0050] 活性剂的传送剂量使用以下方法按照USP〈601 >来测量。真空栗(MSP HCP-5)与调 节器（Copley TPK 2000)连接，该调节器用于调节在DUSA取样管（单位剂量取样装置， Copley)中的所需压力降P1。吸入器插入嘴件适配器中，从而保证气密密封。P1调节至 4.0即&(3.95-4.04即 &)的压力降，用于试样测试。在吸入器驱动后，01^4取出，滤纸借助于 移液吸管而向内推动。使用已知量的溶剂（乙腈：甲醇：水(40:40:20))，嘴件适配器被冲洗 于DUSA中。摇动DUSA以便完全溶解试样。试样溶液的一部分转移至5mL注射器中，该注射器 装备有Acrodisc PSF 0.45μπι过滤器。来自过滤器的前几滴丢弃，且过滤的溶液转移至UPLC 小瓶中。然后，使用标准UPLC技术来确定传送至DUSA中的活性剂的量。吸入器的传送剂量在 吸入器寿命的开始、中间和结束时采集，通常在三个不同日。
[0051] 本发明还提供了一种干粉吸入器，它包括如这里所述的配方。在本领域中已知多 种类型的DPI。在本发明的优选实施例中，干粉吸入器包括以下特征。
[0052]优选的吸入器包括:容纳干粉药物的储存器和用于从储存器传送计量剂量药物的 装置;旋风解凝聚器，用于破碎干粉药物的凝聚体；以及传送通道，用于引导吸入引起的空 气流通过嘴件，传送通道延伸至计量剂量药物。
[0053]在优选形式中解凝聚器包括：
[0054]内壁，该内壁确定了旋流腔室，该旋流腔室沿轴线从第一端延伸至第二端；
[0055] 干粉供给口，该干粉供给口在旋流腔室的第一端中，用于提供在吸入器的传送通 道和旋流腔室的第一端之间的流体连通；
[0056] 至少一个进口孔，该进口孔在旋流腔室的内壁中并靠近旋流腔室的第一端，该进 口孔提供在解凝聚器外部的区域和旋流腔室的第一端之间的流体连通；
[0057]出口孔，该出口孔提供在旋流腔室的第二端和解凝聚器外部的区域之间的流体连 通；以及
[0058] 叶片，该叶片在旋流腔室的第一端处，至少局部从腔室的轴线径向向外延伸，各叶 片有斜表面，该斜表面至少部分面对横过轴线的方向；因此，在出口孔处的、呼吸引起的低 压使得空气通过干粉供给口和进口孔而流入旋流腔室中。
[0059] 在还一优选实施例中，储存器是包括分配口的密封储存器，且吸入器还包括：
[0060] 槽道，该槽道与分配口连通，并包括压力释放口；
[0061] 导管，该导管提供在密封储存器的内部和槽道的压力释放口之间的流体连通；以 及
[0062] 杯组件，该杯组件可运动地接收于槽道中，并包括：凹口，该凹口用于在与分配口 对齐时接收药物;第一密封表面，该第一密封表面用于在凹口并不与分配口对齐时密封分 配口；以及第二密封表面，该第二密封表面用于在凹口与分配口对齐时密封压力释放口，并 当凹口并不与分配口对齐时不密封该压力释放口。
[0063] 剂量计量系统包括:杯，该杯接收于槽道中，该杯可在分配器口和传送通道之间运 动;杯弹簧，该杯弹簧将杯偏压向分配器口和通道中的一个；以及辄状物，该辄状物可在至 少两个位置之间运动。辄状物包括棘齿，该棘齿在辄状物处于其中一个位置时与杯接合和 防止该杯运动，并当辄状物处于另一位置时允许杯运动。
[0064] 吸入器包括旋风解凝聚器，用于破碎活性组分和载体的凝聚体。这在粉末由患者 吸入之前进行。解凝聚器包括：内壁，该内壁确定了旋流腔室，该旋流腔室沿轴线从第一端 延伸至第二端;干粉供给口；进口孔；以及出口孔。
[0065] 供给口在旋流腔室的第一端中，用于提供在吸入器的干粉传送通道和旋流腔室的 第一端之间的流体连通。进口孔处于旋流腔室的内壁中并靠近旋流腔室的第一端，且提供 在解凝聚器外部的区域和旋流腔室之间的流体连通。出口孔提供在旋流腔室的第二端和解 凝聚器外部的区域之间的流体连通。
[0066] 在出口孔处，呼吸引起的低压使得空气流通过干粉供给口和进口孔而进入旋流腔 室中。空气流在通过出口孔离开之前相互碰撞和与旋流腔室的壁碰撞，从而活性剂与载体 (乳糖)分开。解凝聚器还包括叶片，该叶片在旋流腔室的第一端处，用于产生夹带粉末的附 加碰撞和冲撞。
[0067] 第一呼吸驱动空气流被引导用于从吸入器夹带干粉进入在第一端和第二端之间 纵向延伸的腔室的第一端中，该第一空气流沿纵向方向被引导。
[0068] 第二呼吸驱动空气流被引导为沿基本横向方向进入腔室的第一端，从而空气流碰 撞和基本组合。
[0069] 然后，组合空气流的一部分沿基本纵向方向朝向腔室的第二端偏转，组合空气流 的剩余部分沿螺旋通路朝向腔室的第二端引导。全部的组合空气流和夹带于其中的任意干 粉再从腔室的第二端传送给患者的嘴。
[0070] 解凝聚器保证活性剂的颗粒足够小，以便在患者的呼吸过程中使得粉末充分渗透 至患者的肺的支气管区域中。
[0071] 优选是，吸入器有剂量计数器。吸入器包括:嘴件，用于患者吸入;剂量计量装置， 该剂量计量装置包括爪，该爪可在由剂量计量装置计量通向嘴件的药物剂量的过程中沿预 定通路运动；以及剂量计数器。
[0072] 在优选形式中，剂量计数器包括筒管、可旋转卷轴和卷绕带，该卷绕带接收于筒管 上，可绕该筒管的轴线旋转。卷绕带具有在其上的标记，该标记在带的第一端(该第一端固 定在卷轴上)和带的第二端(该第二端位于筒管上)之间连续地延伸。剂量计数器还包括齿， 该齿从卷轴径向向外伸入爪的预定通路中，从而在计量通向嘴件的剂量的过程中，卷轴通 过爪而旋转，带前进至卷轴上。
[0073] 优选的吸入器包括:简单、精确和一致的机械剂量计量系统，该剂量计量系统将干 粉药物分配成离散的量或剂量，用于患者吸入;储存器压力系统，该储存器压力系统保证一 致的分配剂量;以及剂量计数器，该剂量计数器表示在吸入器中剩余的剂量数。
[0074]参考附图，吸入器10大致包括壳体18和接收于该壳体中的组件12(见图3)。壳体18 包括:机壳20,该机壳20有开口端22和用于患者吸入的嘴件24;帽26,该帽26固定在机壳20 的开口端22上并关闭该开口端22;以及盖28，该盖28可枢转地安装在机壳20上，用于覆盖组 件24(见图2、3和10)。壳体18优选是由塑料来制造，例如聚丙烯、缩醛或模制聚苯乙烯，但是 也可以由金属或其它合适材料来制造。
[0075]内部组件12包括:储存器14,用于容纳成块状形式的干粉药物;解凝聚器10'，该解 凝聚器10 '在传送通道34和嘴件24之间破碎药物；以及间隔器38，该间隔器38使得储存器与 解凝聚器连接。
[0076] 储存器14大致由可收缩波纹管40和料斗42组成，该料斗42有分配器口 44(见图3- 6、8和9)，用于在波纹管40至少局部收缩以便减小储存器的内部容积时分配药物。
[0077]料斗42用于保持成块状形式的干粉药物，并有开口端46,该开口端46由柔性手风 琴状波纹管40以基本气密方式来关闭。
[0078]空气过滤器48覆盖料斗42的开口端46,并防止干粉药物从料斗42泄露(见图8)。 [0079] 料斗42的基部50固定在间隔器38上，该间隔器38再固定于解凝聚器10'上(见图4- 6、8和9)。料斗42、间隔器38和解凝聚器10'优选是由塑料来制造，例如聚丙烯、缩醛或模制 聚苯乙烯，但是也可以由金属或其它合适材料来制造。
[0080]料斗42、间隔器38和解凝聚器10'以在部件之间提供气密密封的方式来连接。为 此，例如可以使用热封或冷封、激光焊接或超声波焊接。
[0081 ]间隔器38和料斗42-起确定药物传送通道34,该药物传送通道34优选是包括文氏 管36(见图17)，用于产生夹带空气流。间隔器38确定了：滑动槽道52,该滑动槽道52与料斗 42的分配器口44连通；以及烟肉形部54,该烟肉形部54提供在药物传送通道34和解凝聚器 10'的供给口 22'之间的流体连通(见图8和9)。滑动槽道52大致相对于吸入器10的轴线"A" 垂直地延伸。
[0082]解凝聚器10'在干粉通过嘴件24离开吸入器10之前破碎干粉药物的凝聚体。
[0083]参考图18-23，解凝聚器10 '在药物由患者吸入之前破碎药物或者药物和载体的凝 聚体。
[0084]通常，解凝聚器10'包括内壁12'，该内壁12'确定了旋流腔室14'，该旋流腔室14' 沿轴线A'从第一端18'延伸至第二端20'。旋流腔室14'包括横过轴线A'布置的圆形截面面 积，该圆形截面面积从旋流腔室14'的第一端18'向第二端20'减小，从而从旋流腔室的第一 端向第二端运行的任何空气流将被压缩，并至少局部与腔室的内壁12'碰撞。
[0085]优选是，旋流腔室14'的截面面积单调地(monotonically)减小。另外，内壁12'优 选为凸形，即朝着轴线A'向内成弓形，最好如图23中所示。
[0086]如图18、20和23中所示，解凝聚器10'还包括在旋流腔室14'的第一端18'中的干粉 供给口 22'，用于提供在吸入器的干粉传送通道和旋流腔室14'的第一端18'之间的流体连 通。优选是，干粉供给口 22'面对与轴线A'基本平行的方向，从而通过供给口 22'进入腔室 14'的空气流（由图23中的箭头Γ表示)至少最初与腔室的轴线A'平行地引导。
[0087]参考图18-23,解凝聚器10'另外包括至少一个进口孔24'，该进口孔24'在旋流腔 室14'的内壁12'中并靠近或接近腔室的第一端18'，该进口孔24'提供在解凝聚器外部的区 域和旋流腔室14'的第一端18'之间的流体连通。优选是，该至少一个进口孔包括两个径向 相对的进口孔24 '、25 '，这两个进口孔24 '、25 '沿基本横过轴线A'的方向延伸，并与旋流腔 室14'的圆形截面基本相切。因此，由图18和22中的箭头2'和3'表示的、通过进口孔进入腔 室14'的空气流至少首先相对于腔室的轴线A'横向引导，并与通过供给口22'进入的空气流 Γ碰撞，以便产生湍流。然后，组合的空气流（由图22和23中的箭头4'表示）与腔室14'的内 壁12 '碰撞，形成涡流，并在它们朝向腔室的第二端20 '运动时产生附加的湍流。
[0088]参考图18-20和23，解凝聚器10 '包括在旋流腔室14 '的第一端18 '处的叶片26 '，该 叶片26'至少局部从腔室的轴线A'径向向外延伸。各叶片26'有斜表面28'，该斜表面28'至 少局部面对横过腔室的轴线A'的方向。叶片26'的尺寸设置成使得组合的空气流4'的至少 一部分4A'与斜表面28'碰撞，如图23中所示。优选是，叶片包括四个叶片26'，各叶片26'在 与轴线A '对齐的轮毂形部30 '和旋流腔室14 '的壁12之间延伸。
[0089] 如图18-23中所示，解凝聚器10 '还包括出口孔32 '，该出口孔32 '提供在旋流腔室 14'的第二端20'和解凝聚器外部的区域之间的流体连通。在出口孔32'处的、呼吸引起的低 压使得空气流Γ通过供给口22'和空气流2'、3'通过进口孔，并抽吸组合的空气流4'通过旋 流腔室14'。然后，组合的空气流4'通过出口孔32'而离开解凝聚器。优选是，出口孔32'基本 横过轴线A'延伸，从而空气流4'将与出口孔32'的内壁碰撞，并进一步产生湍流。
[0090] 在解凝聚器10与吸入器组合地使用时，患者在出口孔32'的吸入使得空气流Γ、 2'、3'分别通过干粉供给口 22'和进口孔而进入。尽管未示出，通过供给口 22'的空气流Γ夹 带干粉进入旋流腔室14'。空气流Γ和夹带的干粉沿纵向方向由供给口22'引导进入腔室 中，而来自进口孔的空气流2'、3'沿横向方向引导，因此空气流碰撞和基本组合。
[0091] 然后，组合的空气流4 '的一部分和夹带的干粉与叶片26 '的斜表面28 '碰撞，从而 使得干粉的颗粒和任何凝聚体撞击斜表面和相互碰撞。旋流腔室14'的几何形状使得组合 的空气流4'和夹带的干粉沿着湍流、螺旋通路或涡流而通过腔室。应当知道，旋流腔室14' 的减小截面连续地改变方向，并增加螺旋的组合空气流4'和夹带干粉的速度。因此，干粉的 颗粒和任何凝聚体恒定地碰撞旋流腔室14 '的壁12 '和相互碰撞，从而导致在颗粒和凝聚体 之间的相互研磨或粉碎作用。另外，偏转离开叶片26'的斜表面28'的颗粒和凝聚体引起进 一步的碰撞和冲撞。
[0092] 当离开旋流腔室14'时，组合的空气流4和夹带的干粉的方向通过出口孔32'而再 次变化成相对于轴线A'的横向方向。组合的空气流4'和夹带的干粉保持该流的漩涡分量， 从而空气流4'和夹带的干粉成螺旋形地旋流通过出口孔32 '。漩涡流动引起在出口孔32 '中 的附加碰撞，以便导致任何剩余的凝聚体在由患者吸入之前进一步破碎。
[0093]如图18-23中所示，解凝聚器优选是由两个零件形成的组件：杯状基部40'和盖 42'。基部40'和盖42'进行连接，以便形成旋流腔室14'。杯状基部40'包括壁12'和腔室的第 二端20 '，并确定了出口孔32 '。基部40 '还包括旋流腔室14'的进口孔。盖42 '形成叶片26 '， 并确定供给口 22'。
[0094]解凝聚器的基部40'和盖42'优选是由塑料来制造，例如聚丙烯、缩醛或模制聚苯 乙烯，但是也可以由金属或其它合适材料来制造。优选是，盖42 '包括抗静电添加剂，以使得 干粉不会粘附在叶片26'上。基部40'和盖42再以在部件之间提供气密密封的方式连接。为 此，例如可以使用热封或冷封、激光焊接或超声波焊接。
[0095] 尽管吸入器10表示为有特殊的解凝聚器10'，但是吸入器10并不局限为用于所示 的解凝聚器，而是能够用于其它类型的解凝聚器或简单的旋流腔室。
[0096]剂量计量系统包括第一辄状物66和第二辄状物68,该第一辄状物66和第二辄状物 68安装在壳体18内的内部组件12上，并可沿与吸入器10的轴线"A"平行的线性方向运动(见 图3)。驱动弹簧69定位在壳体18的帽26和第一辄状物66之间，用于沿第一方向朝向嘴件24 偏压辄状物。特别是，驱动弹簧69对着波纹管40偏压第一辄状物66，对着安装在嘴件盖28上 的凸轮70偏压第二辄状物68。
[0097]第一辄状物66包括开口 72，该开口 72接收和保持波纹管40的冠74，从而第一辄状 物66在朝向帽26(即逆着驱动弹簧69)运动时拉动和使得波纹管40膨胀(见图3)。第二辄状 物68包括:带76，该带76接收第一辄状物66;以及两个凸轮从动器78，这两个凸轮从动器78 沿与第一辄状物66相对的方向（见图4、12和13)朝着嘴件盖28的凸轮70而从带伸出（图10和 11)〇
[0098]剂量计量系统还包括两个凸轮70,这两个凸轮70安装在嘴件盖28上（见图10和 11)，并可与盖28-起在打开位置和关闭位置之间运动。凸轮70各自包括开口80,用于允许 机壳20的向外延伸铰链82通过和接收于盖28的第一凹口 84中。凸轮70还包括凸台86，该凸 台86向外延伸，并接收于盖28的第二凹口 88中，从而盖28绕铰链82枢转，凸轮70与盖28-起 绕铰链运动。
[0099] 各凸轮70还包括第一、第二和第三凸轮表面90、92、94，第二辄状物68的凸轮从动 器78通过驱动弹簧69而偏压抵靠凸轮表面。凸轮表面90、92、94布置成这样，凸轮从动器78 接连地在盖28关闭时与第一凸轮表面90接合，在盖28局部打开时与第二凸轮表面92接合， 在盖28完全打开时与第三凸轮表面94接合。第一凸轮表面90与第二和第三凸轮表面相比离 铰链82间隔开更远，同时，第二凸轮表面92与第三凸轮表面94相比离铰链82间隔开更远。因 此，当盖28打开时，凸轮70使得辄状物66、68能够通过驱动弹簧69而与吸入器10的轴线"A" 平行地沿第一方向（朝向嘴件24)运动通过第一、第二和第三位置。当盖28关闭时，凸轮70也 与轴线"A"平行地沿第二方向（逆着驱动弹簧69和朝向壳体18的帽26)推动辄状物66、68通 过第三、第二和第一位置。
[0100] 剂量计量系统还包括杯组件96,该杯组件96可在储存器14的分配器口 44和传送通 道34之间运动。杯组件96包括药物杯98,该药物杯98安装在滑板100中，该滑板100在料斗42 下面可滑动地接收于间隔器38的滑动槽道52中（见图6和7)。药物杯98包括凹口 102,该凹口 102用于从储存器14的分配器口 44接收药物，且尺寸设置成在装满时保持预定剂量的干粉 药物。杯滑板100通过杯弹簧104而沿滑动槽道52从料斗42的分配器口 44朝向传送通道34偏 压，该杯弹簧104固定在料斗42上(见图5和6)。
[0101] 剂量计量系统还包括在第二辄状物68的、与杯滑板100的凸台110接合的一个凸轮 从动器78上的棘齿106和推杆108(见图6、12和13)。棘齿106安装在柔性片112上，并成形为 当凸台110与推杆108接合时允许滑板100的凸台110在该棘齿106上按压和通过。下面将介 绍剂量计量系统的操作。
[0102] 储存器压力系统包括:压力释放导管114,该压力释放导管114与储存器14的内部 流体连通(见图8和9);以及在滑动槽道52的壁中的压力释放口 116(见图6和9)，该压力释放 口 116提供与料斗42的压力释放导管114的流体连通。
[0103] 药物杯组件96包括第一密封表面118,该第一密封表面118用于在杯组件运动至传 送通道34时密封分配器口44(见图6和7)。密封弹簧120提供于滑板100和杯98之间，用于偏 压药物杯98抵靠料斗42的底表面，以便密封储存器14的分配器口 44。杯98包括夹122，该夹 使得杯能够偏压抵靠储存器，还将杯保持在滑板100中。
[0104] 滑板100包括:第二密封表面124,该第二密封表面124用于当杯98的凹口 102与分 配器口44对齐时密封压力释放口 116;以及凹痕126(见图7)，该凹痕126用于当第一密封表 面118与分配器口 44对齐时不密封压力释放口 116。压力系统的操作如后面所述。
[0105] 剂量计数系统16安装在料斗42上，并包括带128,该带128有印刷于其上的连续数 字或其它合适标记，与提供于壳体18中的透明窗口 130对齐(见图3)。剂量计数系统16包括： 可旋转的筒管132;指引卷轴134,该指引卷轴134可沿单个方向旋转；以及带128,该带128卷 绕和接收于筒管132上，并有固定于卷轴134上的第一端127,其中，当卷轴134旋转或前进 时，带128从筒管132上展开，从而连续显示标记。
[0106] 卷轴134布置成在辄状物66、68运动时旋转，以便执行一定剂量的药物从储存器14 传送至传送通道34中，因此，在带128上的数字前进，以便表示另一剂量已经由吸入器10分 配。带128能够布置成使得数字或者其它合适标记在卷轴134旋转时增加或减小。例如，带 128能够布置成使得数字或者其它合适标记在卷轴134旋转时减小，以便表示保留在吸入器 10中的剂量数。
[0107] 也可选择，带128能够布置成使得数字或其它合适标记在卷轴134旋转时增加，以 便表示由吸入器10分配的剂量数。
[0108] 优选是，指引卷轴134包括径向延伸齿136,该径向延伸齿在辄状物运动时与从第 二辄状物68的一个凸轮从动器78 (见图4和12)伸出的爪138接合以便使得指引卷轴134旋转 或前进。更特别是，爪138形成和布置成使得它只在嘴件24盖28关闭和辄状物66、68朝向壳 体18的帽26往回运动时与齿136接合和使得指引卷轴134前进。
[0109] 剂量计数系统16还包括底盘140,该底盘140将剂量计数系统固定在料斗42上，并 包括轴142、144,用于接收筒管132和指示卷轴134。筒管轴142优选是成叉形，并包括径向凸 结146,用于对筒管132在轴142上的旋转产生弹性阻力。离合器弹簧148接收于指示卷轴134 的端部上，并锁定在底盘140上，以便只允许卷轴134沿单个方向（如图15中所示的逆时针） 旋转。下面将介绍剂量计数系统16的操作。
[0110] 图14表示了当嘴件盖28打开和关闭时杯滑板100的凸台110以及第二辄状物68的 棘齿106和推杆108的相对运动。在辄状物66、68的第一位置中（其中，盖28关闭，凸轮从动器 78与凸轮70的第一凸轮表面90接触），棘齿106防止杯弹簧104使得杯滑板100运动至传送通 道34。剂量计量系统布置成这样，当辄状物处于第一位置时，药物杯98的凹口 102直接与储 存器14的分配器口44对齐，间隔器38的压力释放口 116由杯滑板100的第二密封表面124来 密封。
[0111] 当盖28局部打开，以使得凸轮70的第二凸轮表面92与凸轮从动器78接合时，促动 器弹簧69能够使得辄状物66、68朝向嘴件24线性运动至第二位置，并使得药物储存器14的 波纹管40局部收缩。局部收缩的波纹管40使得储存器14的内部增压，并保证从储存器的分 配器口44分配的药物充满药物杯98的凹口 102,以便提供预定剂量。不过，在第二位置中，棘 齿106防止杯滑板100运动至传送通道34,从而药物杯98的凹口 102保持与储存器14的分配 器口 44对齐，间隔器38的压力释放口 116保持由杯组件96的第二密封表面124密封。
[0112] 当盖28完全打开，以使得第三凸轮表面94与凸轮从动器78接合时，促动器弹簧69 能够使得辄状物66、68进一步朝向嘴件24运动至第三位置。当运动至第三位置时，棘齿106 脱开或落至杯滑板100的凸台110的下面，并使得杯滑板100能够通过杯弹簧104来运动，从 而杯98的、装满的凹口 102位于传送通道34的文氏管36中，且储存器14的分配器口44由杯组 件96的第一密封表面118来密封。另外，压力释放口 116由在滑板100的侧表面中的凹痕126 来打开，以便从储存器14释放压力，并使得波纹管40能够进一步收缩和适应辄状物66、68运 动至第三位置。然后，吸入器10准备由患者吸入置于传送通道34中的该剂量药物。
[0113] 如图17中所示，转向通过传送通道34的、由呼吸引起的空气流4'通过文氏管36,夹 带药物和将该药物运送至吸入器10的解凝聚器10'。其它两个由呼吸引起的空气流2'、3' (只表示了一个)通过径向相对的进口孔24'、25'而进入解凝聚器10'，并与来自传送通道34 的、夹带药物的空气流150组合。组合流4'和夹带的干粉药物再运行至解凝聚器的出口孔 32'，并通过嘴件24,用于患者吸入。
[0114] 一旦完成吸入，嘴件盖28能够关闭。当盖28关闭时，触发器凸轮70向上压迫辄状物 66、68,从而第一辄状物66使得波纹管40膨胀，第二辄状物68的爪138使得剂量计数系统16 的指示卷轴134前进，以便提供已经分配的剂量的视觉指示。另外，杯组件96由向上运动的 第二辄状物68的推杆108压回至第一位置(见图14)，从而杯滑板100的凸台110与第二辄状 物68的棘齿106接合和由该棘齿106来保持。
[0115] 本发明还提供了用于治疗呼吸疾病的本发明任意方面和实施例的吸入器。特别 是，呼吸疾病可以是哮喘或慢性阻塞性肺部疾病(coro)。
[0116] 在本发明的任意方面中，设想哮喘可以是任意严重的哮喘，例如哮喘可以为轻度、 轻度至中度、中度、中度至重度、或者重度哮喘。如本领域技术人员所知，这些哮喘可以根据 全球哮喘防治创议(GINA)指南而分类成GINA阶段1、2、3或4。
[0117] 下面将参考示例介绍本发明，该示例并不用于限制。
[0118] 示例
[0119] 示例 1
[0120] 两个富马酸福莫特罗二水合物的试样通过喷射磨制来微粉化。这两批次表示为代 码7544MA(普通磨制)和7544M0(本发明）。微粉化条件在表1中给出。
[0121] 表1.微粉化条件
[0123] 用于批次7544M0的处理使用比批次7544MA更低的研磨压力和更高的供给速度。因 此，对于批次7544M0的处理利用比批次7544MA更低的能量来微粉化福莫特罗。这是由 7544M0处理制造的批次与由7544MA处理制造的批次相比具有一致的更高d90直径的原因。
[0124] 两批次的颗粒尺寸使用激光散射和干颗粒分散方法来测量，例如在空气中，例如 通过装备有R0D0S分散器的Sympatec HEL0S/BF，结果在表2和图24中给出。
[0125]表2.福莫特罗批次的颗粒尺寸
[0126]
[0127] 不同批次的微粉化福莫特罗的颗粒尺寸分布表示了平均中值直径（d50)为大约 1.7mm，范围为1.6-1.9111111。两个微粉化代码(7544]\仏和7544]\?))在低于大约(150的细颗粒尺寸 部分没有明显不同。不过，两个微粉化代码表示了在它们的粗颗粒部分上的明显差异;这在 图25中清楚可见。表2表示了 5个7544M0福莫特罗批次的d90直径(大约4.3mm)K7f7544MA 福莫特罗批次的(大约3.3mm)更高。
[0128] 示例2
[0129] 进行了药物动力学(PK)临床研究。PK研究利用逐步方法来评估多个关键配方参 数、计量剂量(装置剂量杯容积）、配方混合强度、药物颗粒尺寸和乳糖颗粒尺寸。PK研究在 中强度产品（160/4.5yg)上进行。批次A包含福莫特罗7544MA，批次B包含福莫特罗7544M0。 对于批次A和批次B，吸入器、布地奈德和乳糖都相同。
[0130]在图25中强调了 PK研究的关键发现。数据表示更粗颗粒尺寸福莫特罗明显降低了 Cmax，即超过20 %。
【主权项】
1. 一种干粉吸入器，包括： 储存器，所述储存器容纳干粉配方；以及用于从所述储存器传送计量剂量药物的装置； 旋风解凝聚器，用于破碎干粉药物的凝聚体；以及 传送通道，用于引导由吸入引起的空气流通过嘴件，所述传送通道延伸至计量剂量药 物； 其中，配方包括：可吸入02-激动剂，所述可吸入02-激动剂具有dl0〈lym，d50 = 1-3μηι， d90 = 3.5-6μπι和NLT99 %〈 1 Ομπι的颗粒尺寸分布；以及乳糖载体。2. 根据权利要求1所述的吸入器，其中:解凝聚器包括： 内壁，所述内壁确定了旋流腔室，所述旋流腔室沿轴线从第一端延伸至第二端； 干粉供给口，所述干粉供给口在旋流腔室的第一端中，用于在吸入器的传送通道和旋 流腔室的第一端之间提供流体连通； 至少一个进口孔，所述进口孔在旋流腔室的内壁中并靠近旋流腔室的第一端，所述进 口孔提供在解凝聚器外部的区域和旋流腔室的第一端之间的流体连通； 出口孔，所述出口孔提供在旋流腔室的第二端和解凝聚器外部的区域之间的流体连 通； 叶片，所述叶片在旋流腔室的第一端处，至少局部从旋流腔室的轴线径向向外延伸，各 叶片具有斜表面，所述斜表面至少部分面对横过轴线的方向；因此，在出口孔处的、呼吸引 起的低压使得空气通过干粉供给口和进口孔而流入旋流腔室中。3. 根据权利要求1或2所述的吸入器，其中：储存器是包括分配口的密封储存器，且吸入 器还包括： 槽道，所述槽道与分配口连通，并包括压力释放口； 导管，所述导管提供在密封储存器的内部和槽道的压力释放口之间的流体连通；以及 杯组件，所述杯组件可运动地接收于槽道中，并包括：凹口，所述凹口用于在与分配口 对齐时接收药物;第一密封表面，所述第一密封表面用于在凹口并不与分配口对齐时密封 分配口；以及第二密封表面，所述第二密封表面用于在凹口与分配口对齐时密封压力释放 口，并当凹口并不与分配口对齐时不密封所述压力释放口。4. 根据前述任意一项权利要求所述的吸入器，其中：β2_激动剂从以下组选择:沙丁胺 醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、异丙喹喘宁、克伦特罗、奥西那林、非诺特罗、比托 特罗、利托君、异丙肾上腺素、福莫特罗、沙美特罗、班布特罗、茚达特罗、卡莫特罗、或者它 们的制药可接受的盐。5. 根据权利要求4所述的吸入器，其中：可吸入的β2-激动剂是福莫特罗，优选是富马酸 福莫特罗。6. 根据前述任意一项权利要求所述的吸入器，其中：配方还包括一种或多种附加的可 吸入活性组分。7. 根据权利要求6所述的吸入器，其中：附加的可吸入活性组分是皮质类固醇。8. 根据前述任意一项权利要求所述的吸入器，其中：配方包含富马酸福莫特罗、布地奈 德和乳糖载体，富马酸福莫特罗具有以下颗粒尺寸分布:dlO〈 Ιμπι，d50 = 1-3μηι，d90 = 3.5-6 μπι，以及NLT99%〈10ym。9. 根据前述任意一项权利要求所述的吸入器，其中:激动剂具有以下颗粒尺寸分布： (110 = 0.4-0.6，(150 = 1.5-2.5，以及(190 = 3.6-5.1。10. 根据权利要求9所述的吸入器，其中:β2_激动剂具有以下颗粒尺寸分布:(110 = 0.46- 0.53，d50 = 1.68-1.92,以及d90 = 3.68-5.07。11. 根据前述任意一项权利要求所述的吸入器，用于治疗呼吸疾病。12. 根据权利要求11所述的吸入器，其中：呼吸疾病是哮喘或慢性阻塞性肺部疾病。13. 根据权利要求12所述的吸入器，其中：哮喘为分类为GINA阶段1、2、3和4的轻度、中 度或重度哮喘。
【文档编号】A61K31/167GK105916491SQ201480067131
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2014年11月19日
【发明人】E·范阿克索文, J·基格斯特拉, M·I·格勒尔
【申请人】药物化学有限责任公司