本发明属于药物合成技术领域，涉及一种用于术中麻醉镇静的盐酸右美托咪定的制备方法。
背景技术：
盐酸右美托咪定是由芬兰Orion Pharma公司和美国Abott公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市。盐酸右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托嘧啶相比，具有更强的选择性，半衰期短，临床上可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，同时，该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。盐酸右美托咪定的化学名称为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：
现有的制备盐酸右美托咪定的方法消旋体的拆分得到的，而医药研发人员主要对消旋体的制备进行了广泛的研究。这些研究都还存在较多的问题。
CN103664788B公开了一种制备美托咪定的方法，该方法以取代咪唑为原料与烷基卤化物反应，其产物在镁或格氏试剂存在下与2,3-二甲基苯乙酮反应得到羟基化合物，还原得到美托咪定。该方法步骤繁琐，并且用到了活泼的镁格氏试剂，使得反应条件苛刻，不利于工业化生产。具体反应过程如下：
CN103694175A公开了一种制备盐酸右美托咪定的新方法，其中，该方法公开了使用N-三甲基硅基咪唑与1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯在Lewis酸催化下低温生成消旋体美托咪定，该方法采用反应时间较长且由于底物氯化物活性较差收率也很低，并且N-TMS咪唑在空气中不能稳定存在，增加了保存和反应的成本，不利于工业化生产。
CN105254567A公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，该关键中间体为消旋化美托咪定，该方法步骤较短、条件温和，较为适合工业化生产，但是方法中使用大量的路易酸酸，提高生产成本，并且收率也较其他方法没有太大的提高。
鉴于盐酸右美托咪定的制备过程中还存在较多问题，本领域仍需发展新的盐酸右美托咪定的制备方法。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有的盐酸右美托咪定的合成，特别是其中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑合成条件苛刻、反应时间过长、成本高以及收率不高的缺陷，提供一种新的盐酸右美托咪定的制备方法。
本发明的发明人发现将离子液体用于2,3-二甲基苯乙烯与咪唑的反应，在铁盐催化下，反应迅速进行，能够取得良好的收率，并且产物4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑具有一定的选择性，然后再与L-(+)-酒石酸进行反应拆分、水解、酸化，最终得到盐酸右美托咪定。
为了实现上述目的，本发明提供一种用于术中麻醉镇静的盐酸右美托咪定的制备方法，该制备方法包括：
a)铁盐存在下，将2,3-二甲基苯乙烯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
b)4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与L-(+)-酒石酸反应，抽滤得到右美托咪定酒石酸盐；
c)将右美托咪定酒石酸盐在氢氧化钠水溶液中搅拌，二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。
在本发明中，温度对于步骤a)的反应显得尤为重要，优选情况下，在步骤a)中，所述搅拌的条件包括：反应温度为20～50℃，反应时间为0.3～1小时；优选地，反应温度为25～35℃，反应时间为0.5～1小时。在本发明的条件下，该步反应极快，大大降低了反应时间，特别适合工业化生产。
在步骤a)中，优选情况下，2,3-二甲基苯乙烯与咪唑、铁盐的用量的摩尔比例为1：1～2：0.02～0.08；每g 2,3-二甲基苯乙烯，离子液体的用量为1～5ml。进一步优选地，2,3-二甲基苯乙烯与咪唑、铁盐的用量的摩尔比例为1：1.1～1.2：0.03～0.05。
所述铁盐可以为FeCl3、FeCl2、FeBr3或FeBr2等；进一步优选地，所述铁盐为FeCl3，所述铁盐可以以结晶水的形式使用，例如FeCl3·6H2O。
在本发明中，优选情况下，所述离子液体为[Omim]BF4(即1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)或[Bmim]BF4(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)。
在本发明中，步骤a)得到的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑尽管选择性不好，产物并非为常规的完全消旋体而是部分消旋体，并且过量对映体(S)-构型产物。
步骤a)得到的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑根据本领域常规的化学拆分可以得到光学纯目标产物，例如采用L-(+)-酒石酸进行拆分，优选地，在步骤b)中，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与L-(+)-酒石酸的摩尔用量比例为1：0.5～0.6；反应温度为60～80℃。
步骤b)拆分后得到的(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与盐酸进行接触得到盐酸盐。例如，步骤c)的反应过程可以包括：将右美托咪定酒石酸盐加入水中，然后室温下滴入氢氧化钠水溶液反应，反应结束，二氯甲烷萃取，浓缩，然后将浓缩物加入到饱和盐酸甲醇溶液中在0～10℃搅拌得到盐酸右美托咪定。
在本发明中，每步骤的过程中可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而每个步骤反应结束后，都可以根据本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。
与现有技术相比，本发明将离子液体用在铁盐催化的咪唑烷基化反应中进行，有效缩短了反应时间并且取得了良好的收率；上述烷基化反应直接使用咪唑，无需使用保护咪唑，步骤更少，成本更低；本发明提供的制备方法操作方便，各步骤条件温和，避免大量使用路易斯酸，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
离子液体的制备
[Omim]BF4(即l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸离子液体)
在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的500mL三口烧瓶中加入82.1g N-甲基咪唑和163.5g 1-氯辛烷，并分别加入80mL环己烷和甲苯为反应中介，控制瓶内的温度为75℃，搅拌48h后用倾倒法除去上层溶剂以及未反应的原料，下层油状液体趁热用乙酸乙酯洗涤4次(每次用量为20mL)，取下层液体转移至单口瓶，减压旋蒸除去部分溶剂及原料中未反应的原料。旋蒸完毕转移至真空干燥箱，温度为70℃，真空干燥36h，即得到中间产物氯化l-辛基-3-甲基咪唑[Omim]Cl，收率72.4％。
将中间产物[Omim]Cl 115g与氟硼酸钠(按照其物质量之比为1：1.05)加入带有搅拌装置的三口瓶中，以130mL丙酮为反应介质，室温机械搅拌48h，抽滤(丙酮洗涤)除掉NaCl，旋蒸去丙酮，再加入CH2C12洗涤，旋蒸除掉CH2C12，将制得的离子液体在真空干燥箱中80℃干燥24h后得浅黄色透明液体118.5g：即l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸离子液体([Omim]BF4)，收率为84.0％。
1HNMR(400Mhz,D2O,DSS外标),δ8.71(s,1H)；7.58(s,1H)；7.52(s,1H)；4.22(s,2H)；3.92(s,3H)；1.89(s,2H)；1.32-1.25(m,10H)；0.86(m,3H)。
[Bmim]BF4(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)
在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的500mL三口烧瓶中加入68.60g N-甲基咪唑和85.65g氯丁烷，并分别加入80mL环己烷和甲苯为反应中介，控制瓶内的温度为70℃，搅拌48h后用倾倒法除去上层溶剂以及未反应的原料，下层油状液体趁热用乙酸乙酯洗涤4次(每次用量为20mL)，取下层液体转移至单口瓶，减压旋蒸(水浴温度控制在70℃)除去部分溶剂及原料中未反应的原料。旋蒸完毕转移至真空干燥箱，温度为70℃，真空干燥36h，即得到中间产物氯化l-丁基-3-甲基咪唑[Bmim]Cl，收率68.2％。
将中间产物[Bmim]Cl 87g与氟硼酸钠(按照其物质量之比为1：1.05)加入带有搅拌装置的三口瓶中，以100mL丙酮为反应介质，室温机械搅拌48h，抽滤(丙酮洗涤)除掉NaCl，旋蒸去丙酮，再加入CH2C12洗涤，旋蒸除掉CH2C12，将制得的离子液体在真空干燥箱中80℃干燥24h后得浅黄色透明液体96.2g：即l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸离子液体([Bmim]BF4)，收率为85.1％。
1HNMR(400Mhz,D2O,DSS外标),δ8.77(s,1H)；7.66(d,2H)；4.31(s,2H)；4.04(s,3H)；1.92(s,2H)；1.37(d,2H)；0.94(t,3H)。
实施例1
4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
在反应容器中，加入FeCl3·6H2O1.35g(5mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及离子液体([omim]BF6)30ml中30℃搅拌反应0.5小时，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑17.5g，收率87.3％，R/S构型＝42：58。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.32(s,1H),7.07-6.95(m,3H),6.69(s,1H),4.41(q,J＝21.2,7.2,1H),2.29(s,3H),2.31(s,3H),1.59(d,J＝7.6,3H)。
实施例2
4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
在反应容器中，加入FeCl3·6H2O 0.81g(3mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑8.2g(120mmol)以及离子液体[Bmim]BF6 35ml中25℃搅拌反应0.5小时，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑17.4g，收率86.8％，R/S＝40：60。
实施例3
4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
在反应容器中，加入FeBr3 1.18g(4mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑8.2g(120mmol)以及离子液体[omim]BF6 30ml中35℃搅拌反应1小时，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑16.5g，收率82.4％，R/S＝43：57。
实施例4
4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
在反应容器中，加入FeCl2 0.25g(2mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑6.8g(100mmol)以及离子液体([omim]BF6)30ml中20℃搅拌反应1小时，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑14.3g，收率71.3％，R/S＝48：52。
实施例5
4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
在反应容器中，加入FeBr2 1.72g(8mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑10.2g(150mmol)以及离子液体[Bmim]BF6 20ml中50℃搅拌反应1.5小时，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑13.1g，收率65.3％，R/S＝51：49。
对比例1
4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
在反应容器中，加入AlCl3 0.67g(5mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及离子液体([omim]BF6)30ml中30℃搅拌反应0.5小时(监测反应未完成并延长反应至8小时)后，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑4.5g，收率22.4％，R/S构型＝55：45。
对比例2
4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
在反应容器中，加入FeCl3·6H2O 1.35g(5mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及四氢呋喃50ml中30℃搅拌反应0.5小时(监测反应未完成并延长反应至8小时)后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑6.4g，收率31.7％，R/S构型＝52：48。
对比例3
4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
在反应容器中，加入BF3OEt2 2.8g(20mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及二氯甲烷50ml中0℃搅拌反应1小时，然后自然升温至室温继续搅拌10小时，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑4.6g，收率22.8％，R/S构型＝49：51。
实施例6
右美托咪定酒石酸盐的制备
将4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol，实施例1方法制备)和L-(+)-酒石酸7.5g(50mmol)加入80ml无水乙醇中，升温至75℃搅拌，待反应溶清后继续搅拌两小时，然后降温至10℃，搅拌过夜，此时大量白色固体，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到右美托咪定酒石酸盐16.7g，收率47.8％，ee值为99.10％。
实施例7
右美托咪定酒石酸盐的制备
将4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol，实施例1的方法制备)和L-(+)-酒石酸9g(60mmol)加入80ml无水乙醇中，升温至65℃搅拌，待反应溶清后继续搅拌两小时，然后降温至10℃，搅拌过夜，此时大量白色固体，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到右美托咪定酒石酸盐16.4g，收率46.7％，ee值为99.22％。
实施例8
盐酸右美托咪定的制备
将右美托咪定酒石酸盐10g加入30ml水中，然后室温下滴入氢氧化钠水溶液(3mol/L,80mmol)反应，反应结束，二氯甲烷萃取，减压浓缩，然后将浓缩物加入到10ml饱和盐酸甲醇溶液中在0～10℃搅拌，反应液浓缩，将浓缩物加入无水乙醇中搅拌，抽滤，无水乙醇洗涤、真空干燥得到盐酸右美托咪定6.3g，收率93.6％，ee值99.35％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ14.61(s,1H),9.06(s,1H),7.47(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.70-6.86(m,1H)，4.55(q,J＝20.8,7.2,1H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.59(d,J＝7.6,3H)。
13CNMR(100MHz,d6-DMSO)：δ145.5,137.8,137.2,134.4,134.2,128.8,126.3,124.5,116.2,32.3,21.1,20.9,15.2。