专利名称：(r)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种(及)-5- (2-氨基 丙基)-2-曱氧基苯磺酰胺的合成方法。
背景技术：
盐酸坦索罗辛(I)是一种阿尔法-肾上腺素能受体拮抗剂的药学活性 物质，主要用于前列腺功能性障碍的治疗。其化学名为(A) -5- (2- ((2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-2-曱氧基苯磺酰胺，属于苯磺酰胺和氨 磺酰基苯乙胺组物质。
-5- (2-氨基丙基)-2-曱氧基苯磺酰胺(II)是合成盐酸坦索罗 辛的关键中间体。现有的已经报道的有以下几种方法
US 5447958以(-)-2-(对曱氧基苯基)-1-曱基乙基胺为起始原料 合成II，但是没有公开其合成。
EP380144以R ( + ) -1-苯基乙胺对5-丙酮基-2-曱氧基苯磺酰胺进行 还原性胺化，然后氢解，但没有公开5-丙酮基-2-曱氧基苯磺酰胺的合成。
CA1282077和其它方法中还公开了 II的合成，由R ( + ) -1-(对甲 氧基苯基)乙胺为原料，但没有其制备方法。
WO 2005063701公开了以D -丙氨酸和苯曱醚进行付克反应为关键反 应合成II的方法。但是该方法不可避免有邻、间位的付产物，而且由于付克反应后，羧酸的羰基转化为酮羰基，其邻位的碳的酸性加强，所以还是 有消旋的可能。
Syn. Comm. (1998, 1935)以酪氨酸为原料合成(-)-2-(对曱氧基苯 基)-l-曱基乙基胺，路线很长，还使用价格昂贵的试剂如碘曱烷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种(/e) -5- (2-氨基丙基)
-2-曱氧基苯磺酰胺的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。
本发明所提供的(i ) -5- (2-氨基丙基)-2-曱氧基苯磺酰胺的合成方
法，其具体方法步骤为
以对卣茴香醚为起始原料，通过和金属作用，对手性环氧丙烷或手性
环氧氯丙烷开环的反应为关键反应，将新生成的羟基和取代的苯磺酰氯或
曱磺酰氯反应做成离去基团，然后经过氨解或叠氮化，水解或还原为胺，
保护氨基，苯环磺化，酰化，胺解，脱氨基保护，得到(/ ) -5- (2-氨基丙
基)-2-曱氧基苯磺酰胺；
其中对卣茴香醚为对氯、对溴或对碘；金属为镁、锌、铁、铜或镍，
优选的金属为镁；手性环氧丙烷为) -环氧丙烷，手性环氧氯丙烷为S-环
氧氯丙烷。
其中关键反应生成的羟基，和取代的苯磺酰氯或曱磺酰氯反应做成离 去基团，反应的溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或氯仿；反 应所用的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、 氢氧化钠或碳酸铯，有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或哌啶，碱 的反应浓度范围是0.1M - IOM。其中氨解的溶剂为1-4碳的醇；叠氮化的溶剂为二曱基曱酰胺、二甲 亚砜、丙酮、四氢呋喃、二氯乙烷或二氯曱烷。其中优选的溶剂为曱醇或 乙醇。
其中水解反应所用的溶剂为l-4碳的醇；所用的碱为氢氧化钾、氢氧化 钠、水合肼或氢氧化钡；还原反应为用铝锂氬、钠硼氢、钾硼氢、锂硼氢、 红铝试剂、二异丙基铝氢或用含金属钯的试剂进行催化氢化还原，或者为 三烷基膦还原。
其中保护胺基采用乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、苯曱酰基、氯曱酸 曱酯、乙酯、异丙基、叔丁基或千基。
其中磺化反应以氯磺酸为试剂，溶剂为二氯曱烷、二氯乙烷、曱苯、 四氢呋喃或乙酸乙酯。
其中酰化反应的试剂为二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三 氯氧膦。
其中酰氯的氨解反应以氨气的水溶液或氨气的醇溶液或氨气的四氢呋 喃溶液为氨解试剂，氨气的浓度范围为0.1M-10M。
其中脱保护反应的试剂为碱或酸，其中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢 氧化钡或氬氧化锂；酸为盐酸、辟b酸或盐酸硫酸混合酸。
其具体的反应路线图为:
R=Ac. TFA， Bz
6其中，X是氯、溴或碘，Y是羟基和取代的苯磺酰氯或曱磺酰氯反应做成离 去基团，R是氨基保护基，为乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、苯曱酰基、 氯曱酸曱酯、乙酯、异丙基、叔丁基或千基。
本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳 动可以实现本发明。
本发明的方法有如下优点
1、 本发明方法中，使用的试剂基本都是常见的试剂，手性环 氧丙烷和环氧氯丙烷由于近年来工艺的完善，其价格也是很便宜
的，
2、 本发明方法中， 一些中间体是固体，极易结晶纯化，大大 简化了纯化方法，
3、 本发明方法中，反应都是经典反应，易于操作，利于工业 化生产。
具体实施例方式
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。 实施例1
500ml干燥的四口瓶中，力口入无水四氢p夫喃250ml和镁粉12g，滴加lml 二溴乙烷，引发后滴加对甲氧基氯苯70g，控制滴速，使反应液轻微回流， 加毕，加热回流至镁粉消失。冷至0-5度，滴加手性环氧丙烷29g，加毕搅 拌2小时后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应，浓缩掉四氢呋喃，乙酸乙酯 萃取，常规后处理，得到的产品直接用于下一步反应。
将上一步的产品溶于300ml二氯曱烷中，加入三乙胺100ml，对曱^t酰氯100g，室温反应过夜，浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，常规后处理后得 到白色固体120g。 NMR ( 300M， CDC13) 5: 7.62 ( d, J=8.3Hz, 2H) ，7.24 (d, J=8.3Hz, 2H)，7.21(d， J=8.0Hz, 2H), 6.72 (d， J=8.0Hz, 2H)， 4.70 (m， 1H)， 3.77 (s， 3H)， 2.85 (dd， J=6.5， 14.0Hz， 1H)， 2.72 (dd， J=6.4, 14.0Hz， 1H), 2.41 (s, 3H)， 1.29 (d， J=6.3Hz， 3H).
将上一步的产品溶于300ml DMF中，加入叠氮化钠35g，加热至100 度反应过夜，倒入水水中，乙酸乙酯萃取，常规后处理，浓缩干得到油状 液体60g。
将上一步的产品溶于300ml甲醇中，加入钯炭10g,常压氢化，反应 结束后过滤，浓缩干，直接溶于二氯曱烷中，加入三乙胺100ml，滴加醋酐 50ml，反应结束后浓缩干，得到白色固体，水洗，干燥得产品60g。
将上一步产品溶于二氯曱烷中，加入三乙胺100ml，冷至0-5度，滴加 氯磺酸45g，反应结束后，加入饱和碳酸氬钠溶液萃灭，常规处理后得到的 产品溶于二氯亚砜中，加热回流30分钟，减压除去过量的二氯亚砜，剩余 物溶于二氯曱烷中，冷至0-5度，滴加氨水100ml，常规后处理，得到白色 固体80g，该固体和250ml曱醇，100ml盐酸加热回流，反应结束后浓缩干 ,得到(/ ) -5- (2-氨基丙基)-2-曱氧基苯磺酰胺(II)的盐酸盐50g,光 镨数据和文献一致。 实施例2
1000ml干燥的四口瓶中，加入无水四氢呋喃500ml和镁粉24g，滴加 lml二溴乙烷，引发后滴加对曱氧基溴苯187g,控制滴速，使反应液轻微 回流，加毕，加热回流至镁粉消失。冷至0-5度，滴加手性环氧丙烷60g，加毕搅拌2小时后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应，浓缩掉四氢呋喃，乙 酸乙酯萃取，常规后处理，得到的产品直接用于下一步反应。
将上一步的产品溶于600ml二氯曱烷中，加入三乙胺200ml,对曱苯磺 酰氯200g,室温反应过夜，浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，常规后处理后得 到白色固体250g。
将上一步的产品溶于700mlDMSO中，加入叠氮化钠80g,加热至100 度反应过夜，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，常规后处理，浓缩干得到油状 液体130g。
将上一步的产品溶于800ml曱醇中，加入钇炭50g，常压氢化，反应 结束后过滤，浓缩干，直接溶于二氯曱烷中，加入三乙胺200ml，滴加醋酐 100ml，反应结束后浓缩干，得到白色固体，水洗，干燥得产品125g。
将上一步产品溶于二氯曱烷中，加入三乙胺200ml,冷至0-5度，滴加 氯磺酸100g，反应结束后，加入饱和碳酸氬钠溶液萃灭，常规后处理后得 到的产品溶于二氯亚砜中，加热回流30分钟，减压除去过量的二氯亚石风， 剩余物溶于二氯曱烷中，冷至0-5度，滴加氨水250ml，常规后处理，得到 白色固体155g，该固体和600ml曱醇，200ml盐酸加热回流，反应结束后 浓缩干，得到(及)-5- ( 2-氨基丙基)-2-曱氧基苯磺酰胺(II)的盐酸盐105g ，光语数据和文献一致。
实施例3
500ml干燥的四口瓶中，加入无水四氢呋喃250ml和镁粉12g，滴加lml 二溴乙烷，引发后滴加对曱氧基氯苯70g，控制滴速，使反应液轻微回流， 加毕，加热回流至镁粉消失。冷至0-5度，滴加手性环氧氯丙烷47g,加毕搅拌2小时后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应，浓缩掉四氬呋喃，乙酸乙 酯萃取，常规后处理，得到的产品溶于曱醇中，加入钯炭20g，常压氬化， 反应结束后过滤，浓缩千直接用于下一步反应。
将上一步的产品溶于300ml二氯甲烷中，加入三乙胺100ml，对曱苯磺 酰氯100g，室温反应过夜，浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，常规后处理后得 到白色固体125g。
将上一步的产品溶于300ml DMF中，加入叠氮化钠35g，加热至100 度反应过夜，倒入水水中，乙酸乙酯萃取，常规后处理，浓缩干得到油状 液体65g。
将上一步的产品溶于300ml甲醇中，加入钇炭10g，常压氢化，反应 结束后过滤，浓缩干，直接溶于二氯曱烷中，加入三乙胺100ml，滴加醋酐 50ml，反应结束后浓缩干，得到白色固体，水洗，干燥得产品60g。
将上一步产品溶于二氯曱烷中，加入三乙胺100ml，冷至0-5度，滴加 氯磺酸45g，反应结束后，加入饱和碳酸氬钠溶液萃灭，常规后处理后得到 的产品溶于二氯亚砜中，加热回流30分钟，减压除去过量的二氯亚石风，剩 余物溶于二氯曱烷中，冷至0-5度，滴加氨水100ml，常规后处理，得到白 色固体80g,该固体和250ml曱醇，100ml盐酸加热回流，反应结束后浓缩 干，得到(i ) -5- (2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(II)的盐酸盐50g， 光语数据和文献一致。
权利要求
1、一种(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤以对卤茴香醚为起始原料，通过和金属作用，对手性环氧丙烷或手性环氧氯丙烷开环的反应为关键反应，将新生成的羟基和取代的苯磺酰氯或甲磺酰氯反应做成离去基团，然后经过氨解或叠氮化，水解或还原为胺，保护氨基，苯环磺化，酰化，胺解，脱氨基保护，得到(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；其中对卤茴香醚为对氯、对溴或对碘；金属为镁、锌、铁、铜或镍；手性环氧丙烷为R-环氧丙烷，手性环氧氯丙烷为S-环氧氯丙烷。
2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的金属为镁。
3、 根据权利要求l所述的合成方法，其特征在于关键反应生成的羟基，和取代的苯磺酰氯或甲磺酰氯反应做成离去基团，反应的溶剂是二氯曱烷、四氢呋喃、曱苯、乙酸乙酯或氯仿；反应所用的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为碳酸氬钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或碳酸铯，有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、p比咬或派咬，碱在反应液中的反应浓度为0.1M- IOM。
4、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于氨解的溶剂为l-4碳的醇；叠氮化的溶剂为二曱基曱酰胺、二曱亚^L丙酮、四氢呋喃、二氯乙烷或二氯曱烷。
5、 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于氨解的溶剂为曱醇或乙醇。
6、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于水解反应所用 的溶剂为l-4碳的醇；所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、水合肼或氬氧 化钡；还原反应为用铝4里氢、钠硼氬、钾硼氢、4里硼氬、红铝试剂、 二异丙基铝氢或用含金属钯的试剂进行催化氬化还原，或者为三烷基 膦还原。
7、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于保护胺基釆用 乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、苯曱酰基、氯曱酸曱酯、乙酯、异丙 基、叔丁基或爷基。
8、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于磺化反应以氯 磺酸为试剂，溶剂为二氯曱烷、二氯乙烷、曱苯、四氬呋喃或乙酸乙 酯。
9、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于酰化反应的试 剂为二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三氯氧膦。
10、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于酰氯的氨解 反应以氨气的水溶液或氨气的醇溶液或氨气的四氢呋喃溶液为氨解试 剂，氨气的浓度范围为0.1M-10M。
11、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于脱保护反应 试剂为碱或酸，其中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化 锂；酸为盐酸、硫酸或盐酸硫酸混合酸。
全文摘要
本发明涉及(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成方法。该方法以对卤茴香醚为起始原料，通过和金属作用，对手性环氧丙烷或手性环氧氯丙烷开环的反应为关键反应，将新生成的羟基和取代的苯磺酰氯或甲磺酰氯反应做成离去基团，然后经过氨解或叠氮化，水解或还原为胺，保护氨基，苯环磺化，酰化，胺解，脱氨基保护，得到(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
文档编号C07C311/00GK101462986SQ20071017252
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月18日 优先权日2007年12月18日
发明者晓 何, 廖立新, 杨继东, 林复兴, 鑫 沈, 詹华杏 申请人:上海百灵医药科技有限公司