屈螺酮立体选择性化学合成新方法

专利名称：屈螺酮立体选择性化学合成新方法
技术领域：
本发明涉及药物化学合成领域，具体地，本发明涉及一种立体选择性
合成屈虫累酉同(Drospirenone ， 6卩，7卩;15p， 16卩-Dimethylene誦3-oxo-17a-pregn -4-ene-21 ， 17-carbolactone )的新方法，该方法以15卩,16(3-亚曱基去氢表雄酮 (3卩-羟基-15p,l邻-亚曱基-雄甾烷-5-烯-17-酮)为起始原料，经十四步反应 合成出产物屈螺酮。本方法的优势在于方法的新颖性、较好的收率和极好 的立体选择性。
背景技术：
屈螺酮，即化合物l，是一种人工合成得到的具有两个亚曱基结构单元 以及螺内酯环结构的独特的雄甾烷衍生物，是醛固酮拮抗剂螺内酯 (Spironolactone)(化合物17)的结构类似物，并被认为是螺利酮 (Spirorenone )(化合物18)在生物体内的活性代谢产物。
屈螺酮1 輝内酯17 螺利酮18
Drospirenone Spironolactone Spirorenone
屈螺酮1是一种新型醛固酮拮抗剂，同时也是一种理想的人工合成孕 激素。实验结果表明屈螺酮活性明显优于螺内酯17 (第一个上市的口服醛 固酮拮抗剂)；与其它同样通过合成手段得到的孕激素相比较，屈螺酮这种 新型孕激素的药理活性更类似于人体内天然黄体酮所表现出的药理活性， 即屈螺酮既有抗雄性激素作用，同时又具有抗盐皮质激素作用，但对肾上 腺皮质激素和雌激素受体却没有药理活性。屈螺酮的抗雄激素的作用能够
减弱皮脂腺活性，这就减少了许多不良临床症状，如痤疮等的出现；抗盐 皮质激素的作用对血压和血脂则无不良反应。正因为屈螺酮的这一抗盐皮 质激素活性，常见的服用普通口服避孕药时所观察到的毒副作用可以通过 加入屈螺酮而得到极大的降低。此外，屈螺酮所表现出的抗盐皮质激素作 用使其可做为激素替代物运用于临床研究，同时因为它能够促进体内水、 钠成分的排泄，保留钾成分，减少体液潴留，因而对患者体重及血压有正 面影响。
2000年，由德国先灵公司成功开发的由屈螺酮和炔雌醇(Ethinyl estradiol)(化合物19)组成的复方制剂，作为一种新型的低剂量单相口服 避孕药，当年即在欧盟成功上市，2001年又得到FDA上市批准，其商品名 为Yasmin 。 2003年，先灵公司再次成功开发由屈螺酮和雌二醇(Estradiol) (化合物20)组成的复方制剂Angeliq⑧作为小剂量激素替代治疗产品，用 于治疗妇女绝经期综合症，该产品已于2003年7月获得欧盟的上市批准， 并于2005年获得FDA批准在美国销售。
H 〖IJ H I H
HO— v v HO一
炔雌醇19 雌二醇20
Ethinylestradiol Estradiol
屈螺酮的合成工作，国内外已有许多相关专利和文献报道，早期合成
工作主要是先灵公司的Wiechert R.小组完成的。上个世纪七十年代初，先 灵公司的Wiechert R.和他的同事们( /. 5feraW5wc^em, 1983， 19 ( 1 ) :771) 利用Corey亚甲基化试剂与共轭二烯化合物(15p，16J3-亚曱基-17a-孕甾烷 -4,6-二烯-3-酮-21，17-碳内酯)的A、烯位置发生亚曱基化反应得到6P,7(3-
亚曱基化合物1 (屈螺酮)。遗憾的是，该反应立体选择性不够好，在A气
烯发生异构，得到的是一组6p,7p-亚曱基化与6a，7a-亚曱基化非对映体，其 比例为p/a = 2/l,经过冗长的分离纯化过程后虽能够得到所需的屈螺酮， 但收率很4氐。
关于屈螺酮的制备，其后又发展了几种方法(EP0051143， DE3042136, JP1982122798 , US4416985 , US4614616 , DE2652761 , FR2370755 , GB1550568， US4129564, DE3626838，C/ e附.1983， 95 ( 5 ) :413等)， 近些年也有许多文献和专利做过报道(WO2006059167, WO2006059168, WO2006061309, WO2007009821等)，合成的关4建部分都是集中在17-位螺 内酯环的引入和6(3,7p-亚曱基结构单元的构建，其方法都是早期Wiechert R. 等在合成屈螺酮时所建立的，特别是对于邻，7卩-亚曱基结构单元的构建， 全部都是采用Corey亚曱基化方法或者Simmons-Smith反应来实现，未见 有创新性的合成方法报道。
2007年本申请人报道了 一种利用Winstein环丙化方法立体选择性合成 雄甾烷邻，7P-亚甲基结构的新方法(r"ra/z^/ra" 2007,63 (22) :4630),现 将该方法首次成功用于屈螺酮的合成研究中，以15(3,16p-亚曱基去氢表雄 酮(3p-羟基-15p,16(3-亚甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮，即化合物2)为起始原料， 经十四步反应，12%的总收率合成出产物屈螺酮。

发明内容
本发明目的是寻找一条新颖的、高收率、高立体选择性的、适合工业化
生产的合成屈螺酮的方法。
本发明屈螺酮立体选择性化学合成新方法，采用15p，16p-亚曱基去氬表 雄酮(3p-羟基-15p,16P-亚曱基-雄甾烷-5-烯-17-酮，即化合物2)为起始原 料，经过化合物8 (3卩,17卩-双R,基氧基-7卩-羟曱基-15卩，16卩-亚甲基-雄甾烷 -5-烯)、11(3卩-112基氧基-7卩-112基氧基曱基-15卩，16卩-亚曱基-雄甾烷-5-烯-17-酮)、13( 17卩，20-双羟基-3(3-R2基氧基-7p-R2基氧基曱基-15P,16p-亚曱基-17a-孕甾烷-5-烯)、15 (3卩-羟基-7p-羟曱基-15P,16P-亚曱基-17a-孕甾烷-5-烯 -21，17-碳内酯)、16 (3卩-羟基-7(3-R3基曱基-15|3，16卩-亚甲基-1701-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯)等几个主要中间体，以十四步反应，120/。的总收率合成出 产物屈螺酮。
本发明屈螺酮立体选择性化学合成新方法，其反应步骤如下 a、利用还原剂通过还原反应，还原化合物2中C-17-酮羰基，得到双 羟基化合物3 ( 3卩,17p-双羟基-15卩，16卩-亚甲基-雄甾烷-5-烯)；
其中，可以采用的还原剂包括硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氬化钠 (NaBH3CN )、硼氢化钾(KBH4 )、硼氢化锂(LiBH4 )、硼氢化锌(Zn(BH4)2 )、 三-曱氧基硼氢化钠(NaBH(OMe)3 )、三-乙基硼氩化锂(LiBH(Et)3)、三-仲丁基硼氢化锂(LiBH(>-Bu)3 )、三-仲丁基硼氬化钾(KBH(s-Bu)3， K-Selectride )、三-异丙氧基硼氢化钾(KBH(/-PrO)3 )、铝锂氢(LiAlH4)、 三-叔丁氧基铝锂氢(LiAlHOBuO)3)、 二-异丁基氢化铝(DIBAL-H)、乙 硼烷、硼烷的四氢呋喃溶液、硼烷的二曱疏醚溶液、铝烷(A1H3)、兰尼镍 (Raney Nickel )、 二碘化钐(Sml2 )、三乙基硅氢(Et3SiH)、锌粉(Zn)
等；其中以NaBH4、 NaBH3CN、 KBH4、 LiBH4、 KBH(s-Bu)3、 DIBAL國H、 LiAlH4为最佳。
用于反应的溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、1,4-二氧六环、 乙酸乙酯、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氢呋喃、二氯曱烷、DMF或DMSO 等，其中以曱醇、乙醇、异丙醇或吡啶最佳。
b、双羟基化合物3通过羟基保护反应，保护化合物3中3p,17卩-双游 离羟基，得到3，17-双保护化合物4 (3(3,17(3-双R！基氧基-15卩,16卩-亚曱基-雄甾烷-5-烯)，
其中，保护基R!表示连接在羟基上的保护基团，例如可以为叔丁基二 曱基硅基(TBS-)、三曱基硅基(TMS-)、三乙基硅基(TES-)、三异丙基 硅基(TIPS-)、异丙基二曱基硅基(IPDMS-)、异丙基二曱基硅基、叔丁基 二苯基硅基(TBDPS-)、三苯基硅基(TPS-)、曱基二苯基硅基(DPMS-)、 二叔丁基曱基硅基(DTBMS-)、苯曱酰曱酸酯基、醋酸酯基(Ac-)、氯乙 酸酯基、二氯乙酸酯基、三氯乙酸酯基、苯曱酸酯基(Bz-)、新戊酸酯基
(Piv誦)、苄基(Bn-)、对曱氧基苄基(MPM國)、3，4-二曱氧基千基(DMPM國)、 邻-硝基苄基、对-硝基苄基、曱基(Me-)、甲氧基甲基(MOM-)、曱硫基 曱基(MTM-)、苯基二曱基硅基曱氧曱基(SMOM-)、千氧基甲基(BOM-)、 对-曱氧基苄氧基曱基(PMBM-)、对-硝基千氧基曱基
(p-N02C6H4CH2OCHr )、邻-硝基节氧基曱基(o-NBOM-)、对-曱氧基苯 酚基曱基(p-AOM-)、邻-曱氧基苯酚基曱基(GUM-)、叔丁氧基曱基
(PBuOCH2-)、 4-正戊烯氧基曱基(POM-)、叔丁基二曱基硅氧基曱基、
叔丁基二苯基硅氧基曱基、2-曱氧乙氧曱基(MEM-)、四氢吡喃基(THP-)、 四氢呋喃基(THF-)、三曱基硅基乙基、叔丁基、二苯基曱基(DPM-)或 曱氧甲酸酯基；其中以TBS-、 TMS-、 TES-、 TIPS-、 IPDMS-、 TBDPS-、 Bz-、 Piv-、 Bn-、 Me-、 MOM-、 Ac-为最佳；
所用碱可以为咪哇、三乙胺、吡啶、碳酸钾、NaH或KH等；其中以 咪哇、三乙胺或吡咬为最佳；
在该反应中所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡，定、乙腈、 1，4-二氧六环、四氲呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF 或DMSO等，其中以DMF、乙腈、四氢呋喃、吡。走或二氯曱烷为最佳。
c、化合物4通过氧化反应得到化合物5，其中化合物4的C-7-位亚曱 基经过氧化得到C-7-酮羰基化合物5(3{3,17^双1^基氧基-15|3,16(3-亚曱基-雄甾烷-5-烯-7-酉同)；
在该氧化反应中使用的氧化试剂可以为二水合重铬酸钠 (Na2Cr20r2H20)、重铬酸钾(K2Cr207 )、三氧化铬(003)、重铬酸吡啶 盐(PDC)、氯铬酸吡咬盐(PCC)、四氧化钌(Ru04)、叔丁基过氧化氲 "國BuOOH)、铬酸二叔丁酯(<>Bu)2Cr04)、双氧水(H202)或Collins试 剂(三氧化铬二吡啶盐)等；
所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、 四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其 中以丙酮、乙腈、二氯曱烷或氯仿为最佳。
d、利用Taomao格氏试剂进攻化合物5中7-酮羰基，通过亲核加成反 应，得到含硅化合物6，化合物6不经纯化分离直接水解得到7p-羟基-7a-羟甲基化合物7 (3J3，17p-双R!基氧基-7P-羟基-7a-羟曱基-15p，16P-亚曱基-雄甾烷-5-烯)；
Tamao格氏试剂指在无水四氢呋喃中利用通式为ClCH2Si(OR4)nR3-n ( n 为1、 2或3; R4和R各自独立地为曱基(Me)、乙基(Et)、正丙基("-Pr)、 异丙基(Z-Pr)、正丁基(w-Bu)、异丁基(/-Bu)或叔丁基Q-Bu))的氯曱 基硅试剂，包括氯曱基二曱基曱氧基硅烷(ClCH2SiMe2(OMe))、甲基氯 曱基二甲氧基硅烷(ClCH2SiMe(OMe)2)、氯曱基二甲基异丙氧基硅烷 (ClCH2SiMe2(/-OPr))、甲基氯曱基二异丙氧基硅烷(ClCH2SiMe(/-OPr)2 )、 氯曱基二曱基乙氧基硅烷(ClCH2SiMe2(OEt))、曱基氯曱基二乙氧基硅烷 (ClCH2SiMe(OEt)2)等与镁屑反应制备成的格氏试剂用于反应中；
格氏反应所用溶剂可以为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚或苯等非质 子型溶剂，其中以四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚为最佳；
水解是指将格氏反应后的粗品化合物6不经分离纯化，直接利用双氧 水(H202)、叔丁醇过氧化氢U-BuOOH)、邻氯过氧苯曱酸(m-CPBA)、 过氧乙酸(CH3C03H)或三氟过氧乙酸(CF3C03H)等过氧化试剂与氟化 钾/碳酸氢钟(KF/KHC03 )反应水解该粗品化合物6得到邻二羟基化合物7， 其中以H202、 f-BuOOH或m-CPBA为最佳；
水解反应所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或 DMSO等，其中以曱醇与四氬呋喃的混合溶剂为最佳。
e、化合物7通过羟基氬化还原反应得到化合物8，其中化合物7中C-7-叔羟基经过立体选择性还原得到C-7p-羟曱基化合物8 (3(3，17P-双R基氧 基-7(3-羟曱基-15卩,16卩-亚曱基-雄甾烷-5-烯)；
所述立体选择性还原方法包括兰尼镍(Raney Nickel)还原法、 NaBH3CN/ZnI2还原法、Et3SiH/ZnI2还原法、Et3SiH/BF3'Et20还原法或离子 氢化还原法等。其中离子氢化还原法中质子供给体可以为BF3.Et20、三氟 醋酸、Lewis酸、氢氟酸、磺酸(包括烷基磺酸、芳基磺酸等)、磷酸、多 聚磷酸等；氢负离子供给体可以为有机硅烷(例如EtsSiH、 (w-C8H19)3SiH、 Et2SiH2、 Ph2SiH2、 Ph3SiH、 PhSiH3等)、环庚三烯、锗烷、锡烷等，离子 氢化还原法可以从质子供给体和氢负离子供给体中任意一个组合用于立体 选择性还原化合物7中7-叔羟基转化成7f3-羟曱基重要化合物8;
其中以兰尼镍(Raney Nickel )还原法、NaBH3CN/ZnI2还原法、 Et3SiH/ZnI2还原法、Et3SiH/BF3'Et20还原法为最佳；
还原反应所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、 乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其中以二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯 或曱苯为最佳；
还原反应所用还原试剂(Raney Nickel、 NaBH3CN/ZnI2、 Et3SiH/ZnI2 或Et3SiH/BF3.Et20等)用量为化合物7的1/10至50倍摩尔当量，其中以1 至IO倍摩尔当量为最佳；
还原反应的反应温度范围为-20。C至200。C,其中以0。C至40。C为最佳。
f、化合物8通过脱除保护基反应，其中3,17-双保护基经过脱除，得到
三羟基化合物9 ( 3p,17p-双羟基-7P-羟曱基-15p,16(3-亚甲基-雄甾烷-5-烯)；
该反应所用脱除保护基方法为4巴/碳氢化、氢氧化钠水溶液急化水解、 氢氧化钾水溶液急化水解以及硫酸、盐酸、HF、四丁基氟化铵或醋酸/水水
解等；其中以四丁基氟化铵、醋酸/水为最佳；
该反应所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、醋酸/水、吡啶、乙 腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、 甲苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其中以醋酸/水为最佳。
g、利用17-位羟基空间位阻较大的特点，将三羟基化合物9通过选择 性羟基保护反应，其中C-7P-羟曱基结构单元中羟基及C-3-仲羟基经过选择 性保护，得到双保护化合物10 ( 17P-羟基-3P-R2基氧基-7(3-R2基氧基曱基 -15卩,16卩-亚曱基-雄甾烷-5-烯)，
其中，保护基R2表示连接在雍基上的保护基团，其定义与Rt相同。 在该反应中所用》成可以为咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸钾、NaH或KH
等；其中以咪唑。三乙胺或吡啶为最佳；
所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、
四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其
中以DMF、乙腈、四氬呋喃、吡啶或二氯曱烷为最佳。
h、化合物IO通过羟基氧化反应得到化合物11，其中化合物10中游离 的C-17-羟基经过氧化成酮羰基，得到C-17-酮羰基化合物11 (3(3-R2基氧 基-7卩-R2基氧基曱基-15 (3,16卩-亚曱基-雄甾烷-5-烯-17-酮)；
在所述氧化反应中，可使用Oppenauer氧化(Al(Z-PrO)3/环己酮)、二 水合重铬酸钠(Na2Cr207.2H20)、重铬酸钾(K2Cr207 )、三氧化铬(Cr03 )、 Collins试剂(三氧化铬二吡啶盐)、重铬酸吡啶盐(PDC)、氯铬酸吡啶盐
(PCC)、氯铬酸-4-二甲氨基吡啶盐、氯铬酸-四-正丁基铵盐、高锰酸钾
(KMn04)、高锰酸钠(NaMn04)、钌酸钾(K2Ru04)、 二甲基双环氧乙烷、 曱基三氟曱基双环氧乙烷、重铬酸双叔丁基铵盐、铬酸(112004)、铬酸双 叔丁基盐、2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)、四氧化钌(Ru04)、叔丁基 过氧化氢U-BuOOH)、铬酸二叔丁酯(OBu)2Cr04)、双氧水(仏02)、 1,4-苯醌、硝酸铈铵((NH4)2Ce(N03)6 )、氯铬酸苯基三乙基铵盐、高锰酸苯基 三乙基铵盐、三氧化二铋(Bi203)、溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-溴代琥珀酰亚 胺(NBS)、次氯酸叔丁基盐(f-BuOCl)、次氯酸钙(Ca(OCl)2)、次氯酸钠
(NaOCl )、氯胺、N-氯代琥珀酰亚胺-二甲硫醚混合氧化剂(NCS-S(CH3)2 )、 溴化铜(CuBr2 )、氯化铜-氧气、高锰酸铜、DMSO-Ac20、 二氧化锰(Mn02 )、 N-氧代-N-曱基吗啉(NMO)、臭氧(03)、高铁酸钾、碳酸银(Ag2COs)、 溴酸钠(NaBr03 ) 、 N-氧代-2，2,6，6-四曱基哌啶或过钌酸四正丁基铵盐
((w-Pr)4N^RuCV)等作为氧化试剂用于氧化反应；
其中以Oppenauer氧化(Al(/-PrO)3/环己酮)、二水合重铬酸钠
(Na2Cr207.2H20)、重铬酸钾(K2Cr207 )、三氧化铬(Cr03 )、 Collins试剂 (三氧化铬二吡啶盐)、重铬酸吡咬盐(PDC)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、 二 氧化锰(Mn02 )、碳酸银(Ag2C03)或溴酸钠(NaBr03)为氧化剂为最佳； 在该氧化反应中所用溶剂可为曱苯、曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡 啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙 酯、DMF或DMSO等，其中以曱苯、丙酮、二氯曱烷或氯仿为最佳。
i、在碱作用下，炔丙醇与化合物11中C-17-酮羰基发生亲核反应，得 到炔烷基a面进攻化合物12 ( 17p,20-双羟基-3(3-R2基氧基-7P-R2基氧基曱 基-15卩,16P-亚甲基-17a-孕甾烷-5-烯-18-炔)；
所述碱可以为叔丁醇钾(f-BuOK)、叔丁醇钠U-BuONa)、曱醇钾 (MeOK)、乙醇钾(EtOK)、钠氢(NaH)、钾氢(KH)、三乙胺、丁基锂 (BuLi)、氢氧化钟(KOH)或氢氧化钠(NaOH)等；
其中以f-BuOK、 f-BuONa、 MeOK、 EtOK、 NaH、 KH或BuLi为最佳；
在该反应中所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、 1,4-二氧六环、四氬^^喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF 或DMSO等，其中以四氢呋喃或乙醚为最佳。
j、化合物12通过氢化还原反应得到化合物13,其中化合物12结构中 炔基基团经过氢化还原得到羟基丙烷基侧链化合物13 (17p，20-双羟基 -3|3-R2基氧基-7卩-112基氧基曱基-15(3， 16|3-亚曱基-17a-孕甾烷-5-烯)； <formula>formula see original document page 23</formula>所述氢化还原方法包括使用钯/碳(Pd/C)、钇/硫酸钡(Pd/BaS04 )、兰 尼镍(Raney Nickel )、铑/碳(Rh/C )、铑/氧化铝(Rh/Al203 )、三-(三苯基 磷)-氯化铑(ClRh(PPh3)3) (Wilkinson催化剂)、三-(三-对曱基苯甲酸磷)曙 氯化铑(ClRh[P(p-Tol)3]3 )、 二氧化铂(Pt02)、 二氯化铂(PtCl2)等催化剂 催化氢化炔基成烷基化合物13;
其中以Pd/C、 Pd/BaS04、 Raney Nickel、 ClRh(PPh3)3为催化剂为最佳；
所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、 四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其 中以甲醇、四氢呋喃或乙酸乙酯为最佳。
k、化合物13通过分子内氧化环合反应得到化合物14，其中化合物13 中C-17-侧链经过氧化环合得到螺内酯环结构化合物14( 3p-R2基氧基-7(3-R2 基氧基曱基-15卩，16卩-亚曱基-17a-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯)；<formula>formula see original document page 23</formula>所述氧化环合反应中可以使用Oppenauer氧化(Al(z'-PrO)3/环己酮)、 RuCl3/NaBr03、 二水合重铬酸钠(Na2Cr2Or2H20 )、重铬酸钾(K2Cr207)、 三氧化铬(Cr03 )、 Collins试剂(三氧化铬二吡啶盐)、重铬酸吡啶盐(PDC )、 氯铬酸吡啶盐(PCC)、氯铬酸-4-二曱氨基吡啶盐、氯铬酸-四-正丁基铵盐、 高锰酸钾(KMn04)、高锰酸钠(NaMn04)、钌酸钾(K2Ru04)、 二甲基双
环氧乙烷、甲基三氟曱基双环氧乙烷、重铬酸双叔丁基铵盐、铬酸(H2Cr04 )、 铬酸双叔丁基盐、2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(DDQ)、四氧化钌(Ru04)、 叔丁基过氧化氢U-BuOOH )、铬酸二叔丁酯((f-Bu)2Cr04 )、双氧水(H202 )、 1，4-苯醌、硝酸铈铵((NH4)2Ce(N03)6)、氯铬酸苯基三乙基铵盐、高锰酸苯 基三乙基铵盐、三氧化二叙、(Bi203 )、溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-溴代琥珀酰 亚胺(NBS)、次氯酸叔丁基盐U-BuOCl)、次氯酸钾(Ca(OCl)2)、次氯酸 钠(NaOCl )、氯胺、N-氯代琥珀酰亚胺-二甲碌u醚混合氧化剂(NCS-S(CH3)2 )、 溴化铜(CuBr2 )、氯化铜-氧气、高锰酸铜、DMSO-Ac20、 二氧化锰(Mn02 )、 N-氧代-N-曱基吗啉(NMO)、臭氧(03)、高铁酸钾、碳酸银(Ag2C03)、 溴酸钠(NaBr03)、 N-氧代-2，2，6,6-四甲基哌啶或过钌酸四正丁基铵盐 ((w-Pr)4N^Ru(V )等作为氧化试剂用于氧化螺内酯环化反应；
其中以Oppenauer氧化(Al(>'-PrO)3/环己酮)、二水合重铬酸钠 (Na2Cr207.2H20)、重铬酸钾(K2Cr207 )、三氧化铬(003)、 Collins试剂 (三氧化铬二吡咬盐)、重铬酸吡啶盐(PDC)、氯^t各酸吡啶盐(PCC)或 RuCyNaBr03为最佳；
在该反应中所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、 1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、乙酸乙酯、 DMF或DMSO等，其中以曱苯、苯、二氯曱烷、氯仿或1,4-二氧六环为最 佳。
1、螺内酯环结构化合物14通过羟基保护基脱除反应，脱除两个R2保 护基团，得到双游离羟基化合物15( 33-羟基-70-羟甲基-15|3，163-亚甲基-1701-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯)；
14 15
该反应所用脱除保护基方法为钯/碳氢化、氢氧化钠水溶液急化水解、
氢氧化钾水溶液皂化水解以及硫酸、盐酸、HF、四丁基氟化铵或醋酸/水水 解等；其中以四丁基氟化铵、醋酸/水为最佳；
在该反应中所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、醋酸/水、吡啶、 乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、 苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其中以四氬呋喃、曱醇、乙腈、 乙酸乙酯或二氯曱烷为最佳。
m、化合物15中游离伯羟基予以保护得到化合物16,其中化合物15 的C-7p-位羟甲基结构单元中伯羟基置换成良好离去基团R3,得到化合物 16(3卩-羟基-7卩-113基曱基-15卩,16卩-亚曱基-17a-孕甾烷-5-烯-21 ， 17-碳内酉旨)，
其中，离去基团R3表示连接在7p-曱基上的离去基团例如碘(I-)、溴 (Br國)、氯(Cl-)、氟(F-)、曱磺酰氧基(MsO-)、对曱苯磺酰氧基(TsO-)、 苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或千基磺酰氧基(BnSOrO-)等； 其中以MsO-、 Cl-、 Br-、 I-、 TsO-、苯磺酰氧基为最佳； 在该反应中所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、醋酸/水、吡啶、 乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、 苯、曱苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其中以丙酮或DMF为最佳。 所述氧化-环丙化方法包括使用Oppenauer氧化(Al(z'-PrO)3/环己酮)、 RuCl3/NaBr03、 二水合重铬酸钠(Na2Cr207'2H20 )、重铬酸钾(K2Cr207 )、 三氧化铬(Cr03 )、 Collins试剂(三氧化铬二吡啶盐)、重铬酸吡啶盐(PDC )、 氯铬酸吡啶盐(PCC)、氯铬酸-4-二曱氨基吡啶盐、氯铬酸-四-正丁基铵盐、 高锰酸钾(KMn04)、高锰酸钠(NaMn04)、钌酸钾(K2Ru04 )、 二曱基双 环氧乙烷、曱基三氟曱基双环氧乙烷、重铬酸双叔丁基铵盐、铬酸(H2Cr04 )、 4备酸双a又丁基盐、2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(DDQ)、四氧化钌(Ru04 )、 叔丁基过氧化氢(f-BuOOH )、 4各酸二叔丁酯((fBu )2Cr04 )、双氧水(H202 )、 1,4-笨醌、硝酸铈铵((NH4)2Ce(N03)6)、氯铬酸笨基三乙基铵盐、高锰酸苯 基三乙基铵盐、三氧化二铋(Bi203)、溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-溴代琥珀酰 亚胺(NBS)、次氯酸叔丁基盐(/-BuOCl)、次氯酸4丐(Ca(OCl)2)、次氯酸 钠(NaOCl )、氯胺、N-氯代琥珀酰亚胺-二曱硫醚混合氧化剂(NCS-S(CH3)2 )、 溴化铜(CuBr2 )、氯化铜-氧气、高锰酸铜、DMSO-Ac20、 二氧化锰(Mn02 )、 N-氧代-N-甲基吗啉(NMO)、臭氧(03)、高铁酸钾、碳酸银(Ag2C03)、 溴酸钠(NaBr03)、 N-氧代-2，2，6，6-四曱基哌啶或过钌酸四正丁基铵盐 ((w-Pr)4N+.Ru04-)等作为氧化试剂用于氧化螺内酯环化反应；
其中以Oppenauer氧化(Al(/-PrO)3/环己酮)、二水合重铬酸钠 (Na2Cr2Or2H20)、重铬酸钾(K2Cr207 )、三氧化铬(003)、 Collins试剂 (三氧化铬二吡啶盐)、重铬酸吡啶盐(PDC)、氯铬酸吡啶盐(PCC)或 RuCVNaBr03为最佳；
所用溶剂可为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、
四氬呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO 等，其中以甲苯、苯、二氯曱烷、氯仿或1,4-二氧六环为最佳。
具体实施例方式
下面结合实例对本发明的部分内容进行进一步阐述，它不限制本发明， 本发明的范围由权利要求决定。
实施例一双羟基化合物3 (3|3,17卩-双羟基-15卩,16|3-亚甲基-雄甾烷-5-烯)的制备
将化合物2 (40.0g, 0.1333mol)溶于曱醇(700mL )呈悬浊液并冷却 至0°C，分批加入NaBH4 ( 5.544g， 0.1467mol)反应1小时，此时悬浊液 澄清，TLC检测原料消失，停止反应。饱和NH4C1水溶液(80mL )淬灭反 应，减压旋干其中大部分溶剂后将反应体系倒入大量水水中，过滤固体， 千燥，得白色固体化合物3 (39.861g)，反应收率为99%。 化合物3: Mp 209-211°C; [a]26D-55.4 ( c 0.37, CHC13);
^NMR (Py誦4，300MHz) (55.48 ( d, /= 5.4 Hz, 1 H) ， 4.27 (d,J =4.5Hz, 1 H) ,3.87 (m,lH),1.07 (s,3H),1.06 (s,3H),0.30 (dd, 7=7.2， 13.2 Hz, 1 H);
13CNMR (Py-c/5, 100 MHz) (5 142.5, 121.2, 81.2, 71.3, 53.8, 51.3， 43.5， 42.5, 38.3, 37.9, 37.3, 32.6， 32.0， 31.3， 21.3, 20.9, 19.6, 17.9， 15.9, 8.1;
IR (KBr) : 3337， 2963， 2929, 2904， 2858， 1069 cm-1; MS(EI)w々(％): 302 ([M]+, 53 )， 279 (75 ),274 ( 100 )，267 (81 )。 实施例二化合物4 (3卩，17|3-双丁88基氧基-15|3，16|3-亚甲基-雄甾烷-5-
烯)的制备
将化合物3 ( 13.699g， 0.0454mol)、咪唑(15.40g， 0,227mol)溶于无 水DMF (200mL)溶剂中，室温下加入叔丁基二曱基氯硅烷(20.41g， 0.136mol)后室温下搅拌反应5小时后，TLC检测，发现反应完成，停止 反应。将反应体系倒入大量冰水中，此时析出大量白色固体，过滤收集固 体，千燥，得到白色固体化合物4 (23.812g),收率为99%。 化合物4: mpl64-165。C; [a]26D-18.1 (c 1.58, CHC13);
^NMR (CDC13, 300顧z) S 5,36 (d， 《/= 4.8 Hz, 1 H) , 3.95 (d，J =4.5 Hz， 1 H) ，3.48 (m，lH),l.OO (s,3H),0.91 (s,9H),0.89 ( s, 9H)，0.76 (s，3H)，0.17 (m，lH)，0.07 ( d, /= 9.9 Hz, 6 H ) , 0.06 ( s， 6H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 141.9, 121.0, 81.8, 72.6, 53.1, 50.9， 42.9, 42.1， 38.2， 37.4, 36.9， 32.1， 31.6， 30.9， 26.0, 25.9, 20.8, 20.3， 19.3， 18.2， 18.2， 17.5， 15.6,7.4, -4.2,-4.6， -4.7;
IR (KBr): 3026， 2954, 2935， 2859 cm";
MS (EI) m/z (%): 530 ([M]+,4),515 ( 5 ) , 473 (80) ，341 (92) ，75 ( 100);
HRMS (EI)理论值C32H5802Si2 530.3975 (M+)，实测值530.3972。 实施例三化合物5 ( 3卩，17卩-双TBS基氧基-15卩,16卩-亚曱基-雄甾烷-5-
烯-7-酮)的制备
将化合物4 (3.642g, 6.872mmo1)、 N-羟基琥珀酰亚胺(NOS， 2.371g， 0.0206mol )溶于丙酮(40mL )中，室温下加入重铬酸钠(2.662g, 8.933mmol) 后反应升温至40。C搅拌反应36小时后，停止反应，饱和亚硫酸钠水溶液 (60mL)淬灭反应，反应体系倒入大量水水中，此时析出大量白色固体， 过滤固体，水洗，干燥，硅胶H柱层析(石油醚:乙酸乙酯=50:1 )分离得 到白色固体化合物5 ( 1.873g),收率为50%;回收原料4 ( 1.743g， 47.9%)。 化合物5: mp205誦207。C; [a]27D-50.3 ( c 0.52， CHC13);
iH画R (CDC13, 300 MHz) S5.71 (s, 1H)，3.95 ( d,4.8 Hz, 1 H),3.60 (m,lH),1.17 (s，3H)，0.90 (s,9H),0.89 (s,9H)，0.76 (s,3H) ，0.28 (m， 1 H) ，0.08 ((!， /= 12.3Hz,6H) ，0.06 (s,6H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 202.1， 166.1， 125,8， 81.0， 71.1， 50.2, 47.1: 44.1, 42，5, 40.9, 38.9, 38.5, 36.2, 31.6, 25.8, 25.8， 21.0, 20.5, 18.1, 18.0， 17.8, 17.2， 17.1， 7.6， -4.3， -4.7, -4.8,誦4.8;
IR (KBr): 3018， 2955， 2935， 2857， 1674, 1627 cm";
MS (EI) m/z (%): 544 (同+,16)，529 (3),487 ( 100) ，355 (22) , 73 (67 );
HRMS (EI)理论值C32H5603Si2 544.3768 (M+)，实测值544.3771。
实施例四7p-羟基-7a-羟甲基化合物7 ( 3(3,17(3-双TBS基氧基-7|3-羟基 -701-羟曱基-150,160-亚曱基-雄甾烷-5-烯)的制备
<formula>formula see original document page 30</formula>向干燥的三颈瓶中加入镁屑(0.127g, 5.23mmol),抽真空后氩气保护 反应体系，随后向反应三颈瓶内滴加0.5mL含有氯曱基二曱基异丙氧基硅 烷(O.卯mL, 5.0mmol)的无水THF ( 6.0mL )溶液，并滴加2滴1,2-二氯 乙烷引发格氏反应，肉眼能见气泡生成说明反应引发。随后室温下搅拌反 应体系同时緩緩滴加剩余的含有硅试剂的THF溶液(10分钟滴加完毕)。 滴加完毕后继续搅拌1小时，此时绝大部分镁屑消失，格氏试剂呈灰褐色。 向该反应体系逐滴加入溶解有反应底物化合物5 (3.630g, 6.673mmol)的 无水THF溶液(10mL )， 5分钟滴加完毕，反应30分钟后TLC检测原料 全部消失。饱和NRtCl水溶液(10mL)淬灭反应，EtOAc萃取，合并有机 层，清水、饱和NaCl水溶液洗涤，减压旋干有机溶剂得无色油状物化合物 6，该油状物不经纯化，直接应用于下一步反应。
室温下，向上一步反应所得的无色油状物化合物6中加入溶剂THF (30mL)和曱醇(30mL)，搅拌下向该反应体系中依次加入KHC03 (O.lOg，l.Ommol)、 KF ( 0.069g， 1.2mmol )，然后向该反应体系中逐滴加入 30% H202 (0.39mL, 1.5mmol)，反应2小时后停止反应。用饱和Na:jS203 水溶液(lOmL)淬灭反应，减压旋干其中大部分溶剂后，EtOAc萃取，合 并有机层，清水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，滤液 减压蒸干得产物。硅胶H柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离，得到化 合物7(白色固体，3.109g)，收率为81%。 化合物7: m.p. 143-145°C; [a]27D -23.4 ( c 0.77, CHC13);
'H丽R ( CDC13, 300 MHz) 5 5.38 ( d, 1.2 Hz, 1 H) ， 3.96 (d乂
=4.2Hz, 1 H),3.82 ( d， J= 10.8 Hz, 1 H) ， 3.56 ( d， /= 10.8 Hz, 1 H), 3.50 (m,lH)，1.05 (s，3H),0.90 (s，9H),0.88 (s，9H)，0.74 (s，3H), 0.30 (m, 1H),0.07 ( d， 《/= 11.4 Hz， 6 H) , 0.06 (s, 6H);
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 144.5, 126.2， 8U， 75.0, 72.4， 67.2， 45.8， 45.7， 42.6, 42.0， 41.4， 39.1， 38.0， 37.4, 32.1, 26.1, 21.3， 20.9, 19.1, 18.4， 18.4, 17.6， 16.9， 7.6， -4.0， -4.3, -4.3, -4.5;
IR (KBr) 3306, 2957， 2933， 2858 cm";
MS (EI) m/z (%) 576 ([M+l]+, <1 ) ， 545 (36 ),501 (25)， 413 (24) , 171 (44) ，73 (画)；
MS (ESI) m/z (%) 631 ([M+MeOH+Na]+， 76 ) ， 599 ([M+Na]+， 100);
HRMS (MALDI/DHB)理论值C33H6。04Si2Na+1 599.39050 ([M+Na]+)， 实测值599.394224。
实施例五化合物8(3卩,17p-双TBS基氧基-7P-羟曱基-15p，16p-亚甲基 -雄甾烷-5-烯)的制备
方法一将反应底物化合物7 (0.138g, 0.2392mmol)溶于1，2-二氯乙 烷溶剂中(25mL),室温下加入Et3SiH(0.041g, 0.251 lmmol )和Znl2( L53g， 4.78mmol),逐渐升高反应温度至回流下反应2.5小时后，停止反应。待冷 却至室温后将反应体系用一薄层硅藻土过滤，EtOAc洗涤，合并有机相， 清水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，滤液减压蒸干得 产物。硅胶H柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1 )分离，得到无色油状物化合物8 ((U19g),收率为89°/。。
方法二将反应底物化合物7 (0.102g， 0.177mmo1)溶于1，2-二氯乙 烷溶剂中(20mL),依次加入NaBH3CN( 0.012g， 0.195 mmol )和Znl2( L70g， 5.31mmo1),逐渐升高反应温度至回流下反应2小时后，停止反应。待冷却 至室温后将反应体系用一薄层硅藻土过滤除固体，EtOAc洗涤，合并有机 相，清水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2S04千燥，过滤，滤液减压蒸 干得产物。硅胶H柱层析(石油醚:乙酸乙酯-10:l )分离，得到无色油状 物化合物8 ( 0.008g),收率为8%;并回收反应原料化合物7。 化合物8:无色油状物；[a〗24D8.7 ( c 2.32, CHC13);
tHNMR (CDCl3,300應z) S 5.33 (s, 1H)，3.92 (m,2H)，3.50 (m, 2 H) , 0.94 ( s, 3 H) , 0.88 ( s， 9 H) ， 0.87 ( s， 9 H) , 0.74 ( s, 3H), 0.21 (m,lH),0.07 (s，3H),0.04 (s,9H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 144.8, 122.7， 81.4， 72,1, 65.5， 53.1， 50.9, 42.9, 42.8, 42,0， 39.0, 37.1， 36.0, 32.1， 31.7, 25.9, 25.8， 21.6, 21.2, 19.2， 18.2， 18.1， 17.4， 17.3,7.6， -4.7,-4,8;
IR (KBr) 3318,2956,2931,2857cm";
MS (EI) m/z (%) 560 ([M]+， <1 ) , 542 ( 5 ) , 503 (28) ，410 (53) ，371 ( 100) ,353 ( 54);
HRMS( EI )理论值C33H60O3Si2 542.3975 ([M-H20]+),实测值542.3979。 实施例六三羟基化合物9 ( 3p，17j3-双羟基-7(3-羟甲基-15P,16p-亚曱基 -雄甾烷-5-烯)的制备
<formula>formula see original document page 32</formula>
室温下，在反应底物化合物8( 0.166g， 0.296mmo1)中加入醋酸(4.0mL ) 和水(l.OmL)的混合溶剂，搅拌6小时后TLC板检测反应，原料消失， 停止反应。将反应体系直4妄倒入水水中，加入石友酸钠固体中和其中酸，此 时反应体系中析出较多白色固体，布氏漏斗过滤，所得白色固体采用硅胶 H柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:2)分离，得到白色固体化合物9 (0.097g), 收率为99%。
化合物9: m.p. 243-245°C; [a〗23D 26.6 (c 0.46, MeOH);
'HNMR ( CDC13， 300 MHz) 5 5.43 (s，lH),3.89 (m, 1H),3.78 (m,lH)，3.25 (m,lH)，3.00 (m,lH),0.67 (s，3H),0.16 (m， 1 H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 141.0, 124.1, 79.5, 69.7, 64.6， 53.1, 50.5， 42.7, 42.3， 41.6， 38.1, 36.8, 35.5, 31.9, 31.6, 21,1， 20.9， 18.9, 17.3， 17.1， 7.5; IR (KBr) 3339 ( br.) , 2935， 2891， 2855 cm";
MS (EI) m/z (%) 333 ([M+H]+， 9 ) ， 305 ( 36 ) , 263 (58 ), 167 (89) ，91 (100);
HRMS (EI)理论值C21H3203 332.2351 ( M+ ),实测值332.2346.
实施例七双保护化合物10 (17p-羟基-3J3-TBS基氧基-7p-TBS基氧基 甲基-15卩，16卩-亚甲基-雄甾烷-5-烯)的制备
向干燥的DMF溶剂(10mL)中加入反应底物化合物9 ( 0.483g， 1.455mmol),室温搅拌下向该反应体系中分别加入咪唑(0.495g, 7.275mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1) ( 0.655g， 4.364mmol )，
反应IO小时，TLC检测发现原料消失，停止反应。将反应体系直接倒入冰 水中，此时反应体系中析出较多白色固体，布氏漏斗过滤，所得白色固体 采用硅胶H柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1 )分离，得到白色固体化合物10 (0.735g),收率为卯％。
化合物10: m.p. 82-84°C; [a〗24D 13.8 ( c 1.09， CHC13);
'HNMR ( CDC13, 300 MHz) 5 5.41 (s, 1H),3.99 (m，2H)，3.50 (m, 1H),3.38 (m, 1H)，0.96 (s，3H),0.89 (s,9H)，0.88 (s, 9H)， 0.79 (s，3H)，0.30 (m，lH)，0.06 (s，6H)，0.02 U, /= 4.5 Hz， 6 H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 141.8， 124.2， 81.4, 72.2， 66.1， 53.4, 50.8， 42.8， 42.7, 41.8, 38.6， 37.1， 36,0, 32.1, 31.8， 25.9， 25.8， 21.4， 21.2， 19.1， 18.2, 18.2， 17.7， 17.1, 7.6, -4.6, -4.6， -5.3;
IR (KBr) 3356, 2956， 2932， 2894， 2857 cm";
MS(EI)m/z(%)560 ([M]+, <1 ) ， 503 ( 25 ) ， 485 ( 100)，353 (33 ), 73 (77) 5
HRMS (EI )理论值C33H6。03Si2 542.3975 ([M-H20]+),实测值542.3969。 实施例八化合物ll (3卩-TBS基氧基-7(3-TBS基氧基甲基-15J3，16j3-亚 甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮)的制备
利用经过无水处理的曱苯溶剂(10mL )溶解反应底物化合物IO( (U29g， 0.231mmol)，搅拌下滴加环己酮(3.0mL )，然后加入异丙醇铝粉末(0.294g， 0.345mmol),反应体系加热回流，反应2小时TLC检测，原料消失，停止 反应。将冷却后的反应体系倒入冰水中，EtOAc萃取，合并有机层，清水、
饱和NaCl水溶,液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。 硅胶H柱层析(石油醚乙酸乙酯-10:l )分离，得到白色固体化合物11 (0.109g),收率为85%。
化合物ll: m.p. 91-93°C; [a]26D36.1 (c 0.51, CHC13);
'H画R (CDCl3，300MHz) 5 5.34 (s，lH)，3.92 (m，lH),3.48 (m，2H),0.95 (s,3H),0.93 (s，3H),0.86 (s，18H),0.03 (s，6H)， 0.01 (d,5.1 Hz， 6H);
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 216.3， 142.2, 124.0， 72.1， 65.7, 52.1， 51.1 42.7, 42.6, 37.0, 36.0， 35.2， 32.1， 31.1, 27.0, 25.9， 25.8, 23.8， 20.4, 19.9, 19.0, 18.2， 18.2, 17.0, -4.6, -4.7, -5.3, -5.4;
IR ( KBr) 2953, 2886, 2857, 1721 cm";
MS (ESI)附/z (%) 613 ([M+MeOH+Na]+， 100),581 ([M+Na]+，
50);
HRMS (]^八1^)1/01 )理论值(:33: 5803811^3+1 581.38240 ([M+Na]+)， 实测值581.38167。
实施例九化合物12(17(3， 20-双羟基-3P-TBS基氧基-7P-TBS基氧基 曱基-15(3， 16|3-亚甲基-17a-孕甾烷-5-烯-18-炔)的制备
利用溶剂THF (10mL)溶解反应底物化合物11 ( 0.594g， 1.065mmo1), 将反应体系降温至0°C，在其中滴加炔丙醇(0.31mL， 5.322mmo1),然后 让该反应体系在0匸环境中搅拌5分钟后，分两批在其中加入叔丁醇钾 (0.956g, 8.516mmo1)固体，此时反应体系颜色变暗褐色，反应2小时后
TLC检测，原料消失，停止反应。将该反应体系倒入冰水中，HOAc调节 PH至中性，EtOAc萃取，合并有机层，清水、饱和NaCl水溶液洗涤，无 水Na2S04干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶H柱层析(石油醚:乙 酸乙酯=2:1)分离，得到白色固体化合物12 (0.627g),收率为96%。 化合物12: m.p. 205-207°C;[a]20D -39.3 ( c 0.95, CHC13);
iH蘭R ( CDC13， 300 MHz) S 5.37 (s, 1H)，4.34 (s，2H)，3.92 ( d, 7=9.0 Hz， 1 H) ,3.46 (m, 1H)，3.36 (t, J-8.4 Hz, 1 H ) ， 2.91 ( br. s, 1 H)，0.94 (s，3H),0.89 (s,3H),0.88 (s,9H)，0.86 (s，9H)，0.34 (m, 1H) ,0.05 (s,6H) ，0.00 ( d, /= 5.1 Hz, 6 H);
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 141.8, 124.2, 88.0, 84,6， 79,5， 72.2, 66.1, 60.4, 53.0， 51.0， 50.4, 42.8, 42.7， 38.8, 37.1, 35.9， 32.1， 31.5, 28.3， 25.9， 25.9， 22.6, 21,3， 19.0， 18.5， 18.2, 18.2, 14.1， 8.7, -4.6, -4.6， -5.3;
IR (KBr) 3268， 2955， 2894, 2858 cm";
MS (ESI) m/z (%) 637 ([M+Na]+， 100);
HRMS (^4八11)1/0朋)理论值(:3611620481^3+1 637.40789 ([M+Na]+)， 实测值637.40830。
实施例十化合物13(17|3, 20-双羟基-3p-TBS基氧基-7(3-TBS基氧基 曱基-15卩,16卩-亚曱基-17a-孕甾烷-5-烯)的制备
将化合物12 (0.205g, 0.333mmo1)充分溶解于曱醇溶液(20mL)中， 在其中加入5%Pd/C催化剂(0.040g),并用滴管向该反应液中滴加吡啶 (2.0mL)，此时将该体系抽成真空并用氢气置换，剧烈搅拌反应体系，2
小时后，TLC检测，原料消失，停止反应。用一小薄层硅藻土过滤除去其 中Pd/C催化剂，EtOAc萃取，合并有机层，清水、饱和NaCl水溶液洗涤， 无水Na2S04干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶H柱层析(石油醚: 乙酸乙酯=1:1)分离，得到白色固体化合物13 (0.185g),收率为90%。 化合物13: m.p. 218-220。C; [a]24D -9.2 (c 0.85, CHC13);
^丽R ( CDC13， 300 MHz) S 5.38 (s，lH),3.96 ( dd， 7= 2.7， 6.3 Hz, 1H),3.70 (m，2H)，3.46 (m, 1H),3.36 (t, /= 8.7 Hz, 1 H) , 2.78 (br.s，lH)，0.95 (s,3H)，0.89 (s，3H)，0,87 (s，9H),0.86 (s，9H)， 0.25 (m，lH),0.05 (s，6H)，0.00 ( d, /= 5.7 Hz, 6 H );
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 141.8, 124.3， 81.9， 72.2， 66.2, 63.4， 53.1, 50.9, 43.1， 42.9， 42.6, 37.1, 36.6, 35.9， 33.9， 32.2， 32.1， 27.0， 25.9, 25.9, 24.3， 21.3， 19.2， 19.0， 18.2, 18.2, 18.1， 7.7， -4.6, -5.3;
IR (KBr) 3311, 2954, 2935， 2856 cm";
MS (ESI) m/z (%) 673 ([M+MeOH+Na]+, 9) , 641 ([M+Na〗+,
60);
HRMS ( MALDI/DHB )理论值C36H6604Si2Na+1 641.43960 ([M+Na]+ )， 实测值641.43919。
实施例十一螺内酯环结构化合物14 ( 3P-TBS基氧基-7P-TBS基氧基 曱基-15(U6P-亚曱基-17a-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯)的制备
0.094mmol),搅拌下滴加环己酮(2.0mL )，然后加入异丙醇铝粉末(0.120g，
0.141mmol),反应体系加热回流，反应2小时TLC检测，原料消失，停止 反应。将冷却后的反应体系倒入水水中，EtOAc萃取，合并有机层，清水、 饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，滤液减压蒸千得产物。 硅胶H柱层析(石油醚:乙酸乙酯=20:1 )分离，得到白色固体化合物14 (0.047g),收率为80%。
化合物14: m.p. 64-65 °C; [a]23D 9.0 (c 0.60， CHC13);
!HNMR ( CDC13, 300 MHz ) S 5.37 (s, 1H)，3"3 ( dd, /= 2.7, 9.3 Hz, 1H)，3.47 (m，lH)，3.39 (t， J= 7.8 Hz, 1 H) ， 0,95 (s，3H)，0.94 (s,3H)，0.87 (s, 9H),0.86 (s，9H),0.45 ( dd， 《/= 7.8， 14,7 Hz， 1 H)， 0.05 (s,6H),0.00 (d，《/=5.7Hz，6H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 176.8， 141.8， 124,1, 96.2， 72.1, 66.1， 52.5, 50.6， 42.8， 42.6， 41.9， 37.5, 37.1， 35.8， 32.1， 31.7， 30.8, 29.4, 25.9, 25.8, 25.6, 21.0, 19.7， 19.0, 18.5， 18.2， 18.2， 9.7, -4.6， -4.6， -5.4;
IR (KBr) 2956,2931,2857, 1779, 1093 cm-1;
MS (ESI) w々(o/o) 669 ([M+MeOH+Na]+, 100 ) ， 637 ([M+Na]+,
48 );
HRMS (1^八1^)1/01"16)理论值(:3611620481^&+1 637.40790 ([M+Na]+)， 实测值637.40789。
实施例十二双游离羟基化合物15 (3p-羟基-7(3-羟曱基-15(3,16p-亚曱 基-17a-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯)的制备
TBSO
'CH2OTBS HO
14
15
将化合物14 ( 0.040g， 0.065mmol)溶于无水THF ( 3.0mL )溶剂中
室温下滴加四丁基氟化铵(TBAF) (0.33mL， 0.33mmol )，搅拌并逐渐升高 温度至40。C后反应1小时TLC检测发现反应完成，停止反应。EtOAc萃取， 合并有机层，清水、々包和NaCl水溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，滤 液减压蒸干得产物。硅胶H柱层析(石油醚:乙酸乙酯-l:l )分离，得到白 色固体化合物15 ( 0.024g )，收率为99%。 化合物15: m.p.83-85。C; [a]26D-25.6 ( c 0.47， CHC13);
^NMR ( CDC13， 300 MHz) S 5.33 (s，lH)，3.89 ( dd, /= 2.7， 10.5 Hz，lH)，3.58 (m，lH)，3.51 (m,lH)，0.98 (s,3H)，0.97 ( s， 3 H ), 0.48 (dd,8.1， 14.7 Hz， 1 H);
13CNMR (CDC13,画画z) S 176,9, 144.4, 122.9， 96.1, 71.1， 65.2， 52.4， 50.5, 42,8， 42.1， 41.9, 37.4， 36.9, 35.9， 31.5， 31.4， 30.8, 29.4， 25.5， 21.0， 19.8， 19.1， 18.3,9.7;
IR (KBr) 3383， 2932, 2858, 1759 cm";
MS (EI)附々(％) 386 (岡+, 15)，368 ( 18) ，355 ( 77) , 337 (100);
HRMS ( EI )理论值(:24113404 386.2457 ([M+Na]+),实测值386.2457。 实施例十三化合物16 (3(3-羟基-7p-曱磺酰氧基甲基-15p，16(3-亚曱基 -17a-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯)的制备
将化合物15 ( 0.055g， 0.142mmol)溶于无水THF ( 3.0mL )溶剂中， (TC反应温度下滴加入三乙胺(0.20mL， 1.42mmol),搅拌，然后緩慢滴加 溶有曱磺酰氯(0.017653mL, 0.228mmol)的无水THF溶剂(l.OmL), 10 分钟滴加完毕。逐渐升高反应体系温度至室温，反应2小时后停止反应。 饱和NaC03水溶液(10mL)淬灭反应，EtOAc萃取，合并有机层，清水、 饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。 硅胶H柱层析(石油醚乙酸乙酯=1:2)分离，得到白色固体化合物16 (0.059g)，收率为89%。
化合物16: m.p. 67-69°C; [a]23D 0.35 (c 1.48， CHC13);
^NMR ( CDC13, 300顧z) S 5.39 (s, 1H),4.72 ( dd， 《/= 2.7， 9.3 Hz, 1H) ，3.96 (t，J=9.0Hz, 1 H) ,3.53 (m，lH),3.00 (s,3H),0.98 (s,3H) ,0.98 (s,3H) ,0.57 ( dd，《/= 7.8， 14.7 Hz, 1 H);
13C NMR ( CDC13, 100 MHz ) S 176.7， 143.5, 120.8, 95.7， 72.2， 70.4, 51.6: 49.8， 41.6， 39.7, 37.0, 36.9， 36.5, 35.5， 31.5， 31.0， 30.4， 29.0， 25.4， 22.0, 20.6, 19.3, 18.7， 17.6， 9.3;
IR (KBr) 3414,2934,2858， 1768， 1355, 1174 cm";
MS (EI) m/z (o/o) 464 (岡+,4)，446 (4 ),368 (52 )，350 ( 100), 291 ( 55 );
HRMS (EI )理论值C25H36S06 464.2233 ([M+Na]+)，实测值464.2224。 实施例十四屈螺酮l的制备。
'g，
0.185mmol)，搅拌下滴加环己酮(3.0mL )，然后加入异丙醇铝粉末(2.48g， 2.911mmol),反应体系加热回流，反应2小时TLC检测，原料消失，停止 反应。将冷却后的反应体系倒入冰水中，EtOAc萃取，合并有机层，清水、
饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。 硅胶H柱层析(石油醚乙酸乙酯=1:2)分离，得到白色固体屈螺酮1 (0.049g)，收率为73°/。。 屈螺酮1: m.p. 191画194。C; [a]22D -90.4 ( c 0.88, CHC13);
'HNMR ( CDC13， 300 MHz): S 6.0 (s，lH),1.09 (s,3H)，0.99 ( s, 3H),0.87 (m，lH)，0.53 ( dd， 《/= 7.2, 14.4 Hz, 1 H);
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 197.7, 176.6， 171.3, 125.5， 96.0, 51.5， 51.4， 41.4， 37.2, 36.8， 36.8， 34.0， 33.7， 30.5， 29.2, 24.1, 20.7, 19.6, 19.5, 18.8， 18.7, 17.4, 16.4， 9.7;
IR (KBr) 3017,2922,2852， 1771, 1662， 1596, 1197 cm";
MS (EI) m/z (%): 366 ([M]+, 11 ) , 351 ( 6 ) , 277 ( 100) ，255 (45 );
HRMS ( EI)理论值C24H30O3 366.2195 ([M]+),实测值366.2204。
权利要求
1、一种立体选择性合成屈螺酮1的方法，其特征在于，该方法以化合物2，15β，16β-亚甲基去氢表雄酮，为起始原料，按如下步骤得到id="icf0001" file="S2007101725126C00011.gif" wi="50" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>a、化合物2利用还原剂通过还原反应，还原化合物2中C-17-酮羰基，得到双羟基化合物3，即3β，17β-双羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0002" file="S2007101725126C00012.gif" wi="86" he="28" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>b、双羟基化合物3通过羟基保护反应，保护化合物3中3β，17β-双游离羟基，得到3，17-双保护化合物4，即3β，17β-双R1基氧基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0003" file="S2007101725126C00013.gif" wi="85" he="33" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，保护基R1为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、异丙基二甲基硅基、异丙基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基硅基、甲基二苯基硅基、二叔丁基甲基硅基、苯甲酰甲酸酯基、醋酸酯基、氯乙酸酯基、二氯乙酸酯基、三氯乙酸酯基、苯甲酸酯基、新戊酸酯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苯基二甲基硅基甲氧甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-硝基苄氧基甲基、邻-硝基苄氧基甲基、对-甲氧基苯酚基甲基、邻-甲氧基苯酚基甲基、叔丁氧基甲基、4-正戊烯氧基甲基、叔丁基二甲基硅氧基甲基、叔丁基二苯基硅氧基甲基、2-甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基硅基乙基、叔丁基、二苯基甲基或甲氧甲酸酯基；c、化合物4通过氧化反应得到化合物5，其中化合物4的C-7位亚甲基经过氧化得到C-7-酮羰基化合物5，即3β，17β-双R1基氧基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯-7-酮；id="icf0004" file="S2007101725126C00021.gif" wi="87" he="27" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>d、利用Taomao格氏试剂进攻化合物5中7-酮羰基，通过亲核加成反应，得到含硅化合物6，化合物6不经纯化分离直接水解得到7β-羟基-7α-羟甲基化合物7，即3β，17β-双R1基氧基-7β-羟基-7α-羟甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0005" file="S2007101725126C00022.gif" wi="146" he="33" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>e、化合物7通过羟基氢化还原反应得到化合物8，其中化合物7中C-7-叔羟基经过立体选择性还原得到C-7β-羟甲基化合物8，即3β，17β-双 R1基氧基-7β-羟甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0006" file="S2007101725126C00031.gif" wi="88" he="30" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>f、化合物8通过脱除保护基反应，其中3，17-双保护基经过脱除，得到三羟基化合物9，即3β，17β-双羟基-7β-羟甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0007" file="S2007101725126C00032.gif" wi="88" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>g、利用17-位羟基空间位阻较大的特点，将三羟基化合物9通过选择性羟基保护反应，其中C-7β-羟甲基结构单元中羟基及C-3-仲羟基经过选择性保护，得到双保护化合物10，即17β-羟基-3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0008" file="S2007101725126C00033.gif" wi="88" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，R2的定义与R1相同；h、化合物10通过羟基氧化反应得到化合物11，其中化合物10中C-17β-羟基经过氧化成酮羰基，得到C-17-酮羰基化合物11，即3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮；id="icf0009" file="S2007101725126C00041.gif" wi="93" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>i、在碱作用下，炔丙醇与化合物11中C-17-酮羰基发生亲核反应，得到炔烷基α面进攻化合物12，即17β，20-双羟基-3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯-18-炔；id="icf0010" file="S2007101725126C00042.gif" wi="109" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>j、化合物12通过氢化还原反应得到化合物13，其中化合物12结构中炔基基团经过氢化还原得到羟基丙烷基侧链化合物13，即17β，20-双羟基-3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯；id="icf0011" file="S2007101725126C00043.gif" wi="111" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>k、化合物13通过分子内氧化环合反应得到化合物14，其中化合物13中C-17-侧链经过氧化环合得到螺内酯环结构化合物14，即3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯；id="icf0012" file="S2007101725126C00044.gif" wi="100" he="31" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>l、螺内酯环结构化合物14通过羟基保护基脱除反应，脱除两个R2保护基团，得到双游离羟基化合物15，即3β-羟基-7β-羟甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯；id="icf0013" file="S2007101725126C00051.gif" wi="118" he="31" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>m、化合物15中游离伯羟基予以保护得到化合物16，其中化合物15的C-7β-位羟甲基结构单元中伯羟基置换成良好离去基团R3得到化合物16，即3β-羟基-7β-R3基甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯；id="icf0014" file="S2007101725126C00052.gif" wi="98" he="31" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，离去基团R3为碘、溴、氯、氟、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或苄基磺酰氧基；n、化合物16通过串联的氧化-环丙化反应，得到产物屈螺酮1，id="icf0015" file="S2007101725126C00053.gif" wi="97" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、螺内酯环结构化合物14通过羟基保护基脱除反应，脱除两个R2保 护基团，得到双游离羟基化合物15,即3p-羟基-7p-羟曱基-15(3,16p-亚甲基 -17a-孕甾烷-5-烯-21,17-碳内酯；m、化合物15中游离伯羟基予以保护得到化合物16，其中化合物15 的C-7p-位羟曱基结构单元中伯羟基置换成良好离去基团R3得到化合物16 ， 即3|3-羟基-7卩-113基曱基-15|3,16|3-亚曱基-1701-孕甾烷-5-烯-21,17-碳内酯；其中，离去基团R3为 舆、溴、氯、氟、甲磺酰氧基、对曱苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或节基磺酰氧基；n、化合物16通过串联的氧化-环丙化反应，得到产物屈螺酮l，<formula>formula see original document page 6</formula>
3、根据权利要求l所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步骤a中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢 化锂、硼氢化锌、三-曱氧基硼氢化钠、三-乙基硼氢化锂、三-仲丁基硼氢化 锂、三-仲丁基硼氬化钾、三-异丙氧基硼氢化钾、铝锂氢、三-叔丁氧基铝锂氬、二-异丁基氢化铝、乙硼烷、硼烷的四氢呋喃溶液、硼烷的二甲碌K醚溶液、铝烷、兰尼镍、二碘化钐、三乙基硅氢或锌粉；反应所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、1,4-二氧六环、乙 酸乙酯、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF或DMSO。
4、 根据权利要求l所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步骤b中，所述保护基R,为叔丁基二曱基硅基、三甲基硅基、三乙基 硅基、三异丙基硅基、异丙基二曱基硅基、叔丁基二苯基硅基、苯曱酸酯基、 新戊酸酯基、节基、曱基、曱氧基曱基或醋酸酯基；反应所用石成为咪唑、三乙胺、吡"定、》灰酸钟、NaH或KH; 反应所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六 环、四氬呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
5、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步骤c中，所述氧化反应中使用的氧化试剂为二水合重铬酸钠、重 铬酸钾、三氧化铬、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、四氧化钌、叔丁基过 氧化氢、4备酸二^又丁酯、双氧水或Collins试剂；反应所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六 环、四氬呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
6、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步骤d中，所述Tamao格氏试剂指在无水四氢呋喃或无水乙醚中利 用通式为ClCH2Si(OR4)nR3.n，其中n为l、 2或3; R4和R各自独立地为甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的氯甲基硅试剂与 4美屑反应制备成的格氏试剂用于反应中；格氏反应所用溶剂为四氬吹喃、 1,4-二氧六环、乙醚或苯非质子型溶剂；所述水解为化合物6利用过氧化试剂双氧水、叔丁醇过氧化氬、邻氯 过氧苯曱酸、过氧乙酸或三氟过氧乙酸与KF/KHC03反应水解得到化合物 7;该水解反应所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡梵、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或 DMSO。
7、 根据权利要求5所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步骤d中，所述氯曱基硅试剂为氯曱基二甲基甲氧基硅烷、曱基氯 甲基二曱氧基硅烷、氯曱基二曱基异丙氧基硅烷、甲基氯曱基二异丙氧基 硅烷、氯曱基二曱基乙氧基硅烷或曱基氯曱基二乙氧基硅烷；所述水解反应中的过氧化试剂为双氧水、叔丁醇过氧化氢或邻氯过氧 苯曱酸。
8、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述e步骤中，所述立体选择性还原方法为兰尼镍还原法、NaBH3CN/Znl2 还原法、Et3SiH/Znl2还原法、Et3SiH/BF3'Et20还原法或离子氢化还原法; 其中离子氢化还原法中质子供给体为BF3.Et20、三氟醋酸、Lewis酸、氢氟 酸、磺酸、磷酸或多聚磷酸；氢负离子供给体为有机硅烷、环庚三烯、锗 烷或锡烷；还原反应所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡咬、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、 乙酸乙酯、DMF或DMSO;还原反应中的还原试剂用量为化合物7的1/10至50倍摩尔当量；还原反应中反应温度为-20。C至200°C 。
9、 根据权利要求7所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述e步骤中，所述立体选择性还原方法为兰尼镍还原法、NaBH3CN/Znl2 还原法、Et3SiH/ZnI2还原法或Et3SiH/BF3'Et20还原法；还原反应中的还原试剂用量为化合物7的1至10倍摩尔当量； 还原反应中反应温度为0。C至40。C。
10、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述f和l步骤中，所述的脱除保护基反应中的方法为把/碳氢化、氩氧 化钠水溶液皂化水解、氢氧化钾水溶液皂化水解以及碌b酸、盐酸、HF、四 丁基氟化铵或醋酸/水水解；反应所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、醋酸/水、吡咬、乙腈、 1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲 苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
11、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述g步骤中，所用碱为咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸钾、NaH或KH;所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、 四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
12、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述h步骤中，所述氧化方法中使用的氧化试剂为Oppenauer氧化、 二水合重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬、Collins试剂、重4各酸吡吱盐、氯 铬酸吡啶盐、氯铬酸-4-二曱氨基吡啶盐、氯铬酸-四-正丁基铵盐、高锰酸 钾、高锰酸钠、钌酸钾、二甲基双环氧乙烷、曱基三氟曱基双环氧乙烷、 重铬酸双叔丁基铵盐、铬酸、铬酸双叔丁基盐、2,3-二氯-5,6-二氰-1，4-苯醌、 四氧化钌、叔丁基过氧化氢、铬酸二叔丁酯、双氧水、1，4-苯醌、硝酸铈铵、 氯铬酸苯基三乙基铵盐、高锰酸苯基三乙基铵盐、三氧化二铋、溴、氯、 N-溴代琥珀酰亚胺、次氯酸叔丁基盐、次氯酸钙、次氯酸钠、氯胺、N-氯 代琥珀酰亚胺-二曱硫醚混合氧化剂、溴化铜、氯化铜-氧气、高锰酸铜、二 曱亚砜-醋酐、二氧化锰、N-氧代-N-曱基吗啉、臭氧、高铁酸钾、碳酸银、 溴酸钠、N-氧代-2，2,6，6-四曱基哌啶或过钌酸四正丁基铵盐；氧化反应中所用溶剂为曱苯、曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙 腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、笨、乙酸乙酯、DMF 或DMSO。
13、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述i步骤中，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、曱醇钾、乙醇钾、钠 氩、钾氢、三乙胺、丁基锂、氢氧化钾或氢氧化钠；反应所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡咬、乙腈、1,4-二氧六 环、四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
14、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述j步骤中，所述氢化还原方法中使用的催化剂为钽/碳、钯/硫酸 钡、兰尼镍、铑/碳、铑/氧化铝、三-(三苯基磷)-氯化铑、三-(三-对曱基苯 甲酸磷)-氯化铑、二氧化铂或二氯化铂；所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、 四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
15、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述k步骤中，所述氧化环合方法中使用的氧化试剂为Oppenauer 氧化、RuCl3/NaBr03、 二水合重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬、Collins试 剂、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、氯铬酸-4-二曱氨基吡p定盐、氯铬酸-四-正丁基铵盐、高锰酸钾、高锰酸钠、钌酸钾、二曱基双环氧乙烷、曱基 三氟曱基双环氧乙烷、重铬酸双叔丁基铵盐、铬酸、铬酸双叔丁基盐、2,3-二氯-5，6-二氰-l，4-苯醌、四氧化钌、叔丁基过氧化氢、铬酸二叔丁酯、双 氧水、1，4-苯醌、硝酸铈铵、氯铬酸苯基三乙基铵盐、高锰酸苯基三乙基铵 盐、三氧化二4Jt、溴、氯、N-溴代琥珀酰亚胺、次氯酸:k丁基盐、次氯酸 钙、次氯酸钠、氯胺、N-氯代琥珀酰亚胺-二曱硫醚混合氧化剂、溴化铜、 氯化铜-氧气、高锰酸铜、二曱亚砜-醋酐、二氧化锰、N-氧代-N-曱基吗啉、 臭氧高铁酸钾、碳酸银、溴酸钠、N-氧代-2,2,6,6-四曱基哌咬或过钌酸四正 丁基铵盐；反应所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡p定、乙腈、1,4-二氧六 环、四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、乙酸乙酯、DMF或 DMSO。
16、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述m步骤中，所述离去基团R3为曱磺酰氧基、氯、溴、碘、对曱 苯磺酰氧基或苯磺酰氧基；反应所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、醋酸/水、吡啶、乙腈、 1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、曱 苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
17、 根据权利要求1所述的立体选择性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述n步骤中，所述串连的氧化-环丙化过程使用的氧化试剂为 Oppenauer氧化、二水合重4各酸钠、重4各酸钾、三氧化4各、Collins试剂、重 铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、氯铬酸-4-二曱氨基吡咬盐、氯铬酸-四-正丁 基铵盐、高锰酸钾、高锰酸钠、钌酸钾、二曱基双环氧乙烷、曱基三氟曱 基双环氧乙烷、重铬酸双叔丁基铵盐、铬酸、铬酸双叔丁基盐、2，3-二氯-5，6-二氰-l,4-苯醌、四氧化钌、叔丁基过氧化氢、铬酸二叔丁酯、双氧水、1，4-苯醌、硝酸铈铵、氯铬酸苯基三乙基铵盐、高锰酸苯基三乙基铵盐、三氧 化二铋、溴、氯、N-溴代琥珀酰亚胺、次氯酸叔丁基盐、次氯酸钾、次氯 酸钠、氯胺、N-氯代琥珀酰亚胺-二曱碌u醚混合氧化剂、溴化铜、氯化铜-氧气、高锰酸铜、二曱亚砜-醋酐、二氧化锰、N-氧代-N-曱基吗啉、臭氧、 高铁酸钾、碳酸银、溴酸钠、N-氧代-2,2，6,6-四曱基哌啶或过钌酸四正丁基 铵盐；所用溶剂为曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、 四氢呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
全文摘要
本发明涉及一种立体选择性合成屈螺酮(Drospirenone，1)的新方法，以及合成该方法中的主要中间体。上述方法以15β，16β-亚甲基去氢表雄酮(3β-羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮，2)为起始原料，经十四步反应合成出产物屈螺酮。本方法的优势在于较高的收率和好的立体选择性。
文档编号C07J21/00GK101177446SQ20071017251
公开日2008年5月14日 申请日期2007年12月18日 优先权日2007年12月18日
发明者标 姜, 征 李, 李援朝, 王友富, 王均良, 赵小龙, 刚 邓 申请人:中国科学院上海药物研究所;中国科学院上海有机化学研究所