一种合成普萘洛尔的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种合成普萘洛尔的新方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸普萘洛尔是第一个应用于临床的β受体阻断剂，对治疗高血压和心绞痛作 出了巨大的贡献。科学家詹姆斯布莱克为此荣获1988年诺贝尔医学奖和英国女王奖。
[0003] 盐酸普萘洛尔化学名称：1_异丙氨基-3- (1-萘氧基）-2_丙醇盐酸盐。其左旋 体活性较右旋要强，临床用其外消旋体。其结构式如下：
盐酸普萘洛尔是临床常用的肾上腺素受体阻滞剂，能竞争性抑制儿茶酚胺 (catecholamine)的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺 功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。近年来发现，该药有不少新的用途，从而扩大了临床 应用范围，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、 预防食道静脉曲张破裂等。
[0004] 现有技术【湖南工业职业技术学院学报，2003,3(3) :18-19】和【章思规，章伟.精 细化学品及中间体手册?下卷.化学工业出版社，1510】公开了盐酸普萘洛尔的最常用的 制备方法，其中工艺路线如下：
1-萘酚和环氧氯丙烷发生烃基化反应得到3- (1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷；然后与异 丙胺开环反应得到普萘洛尔；最后与盐酸成盐反应，得到盐酸普萘洛尔。
[0005] 3- (1-萘氧基）-1，2_环氧丙烷与异丙胺的开环反应，收率只有约50%，通常需要 使用3. 5倍以上的异丙胺，反应结束后需要回收异丙胺；而异丙胺沸点较低，在反应过程中 容易损失，回收效果差，回收率低。为减少异丙胺的损失，加速反应进行，有文献报道在密闭 条件下反应，需要在高于常压条件下进行。反应一般需要较高温度，较长时间，副反应较多， 后处理繁琐，收率较低。回收时需要使用二甲苯等高毒性溶剂。反应总收率不高。在工业 化生产中存在一定弊端。
[0006] 开发合成普萘洛尔的新方法，提高反应收率，减少异丙胺的用量，优化合成工艺； 提高反应的转化率和选择性，减少副反应的发生，提高质量；减小环境污染，降低成本对于 盐酸普萘洛尔的工业化生产具有重要的意义。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题是提供一种合成普萘洛尔的新方法。与现有的制备方法 比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，催化剂催化活性和选择性高，产物易于分 离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯度较高的终产物，产品收率高，适于工业化生 广等优点。
[0008] 为克服现有制备方法的不足之处，本发明提供以下技术方案。
[0009] 一种合成普萘洛尔的新方法，3- (1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷（II)与异丙胺，以二 氯甲烷为溶剂，在三乙胺存在下，发生开环反应，得到普萘洛尔（I )，反应方程式如下：
[0010] -种合成普萘洛尔的新方法，异丙胺与式（II)的摩尔量的比例为1.0:1~1.4:1。
[0011] -种合成普萘洛尔的新方法，三乙胺与式（II)的重量用量的比例为0.01 :1~ 0· 02 :1〇
[0012] -种合成普萘洛尔的新方法，二氯甲烷的体积用量与式（II)重量用量的比例为5 : 1 ~9 :1〇
[0013] -种合成普萘洛尔的新方法，所述的开环反应温度为20~30°C。
[0014] 本发明所用原料和试剂均市售可得。
[0015] 本发明与现有技术相比具有如下优点： 1) 方法简便，反应条件温和，过程容易控制，副反应少，原料转化率高，产品收率高； 2) 采用三乙胺为催化剂，催化活性和选择性高。
[0016] 3)产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，收率高，三废少，污染小，适于 工业化生产。
【具体实施方式】
[0017] 实施例1 : 称取3- (1-萘氧基）-I，2-环氧丙烷200. 2g、异丙胺70. 9g和二氯甲烷1800ml，置于 反应瓶中。控温30°C以下，搅拌下缓慢滴加三乙胺4.0g。滴完后保温25-30°C搅拌反应。 TLC监控反应情况。5小时后，停止反应。减压蒸干，残渣用甲苯/正己烷重结晶得到普萘 洛尔 243. 3 g，收率 93. 8%，HPLC 纯度 99. 3%。
[0018] 实施例2 : 称取3- (1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷200. 2g、异丙胺76. 8g和二氯甲烷1000 ml，置于 反应瓶中。控温30°C以下，搅拌下缓慢滴加三乙胺2. 3g。滴完后保温25-30°C搅拌反应。 TLC监控反应情况。5. 5小时后，停止反应。减压蒸干，残渣用甲苯/正己烷重结晶得到普 萘洛尔 244. 0 g，收率 94. 1%，HPLC 纯度 99. 2%。
[0019] 实施例3 : 称取3- (1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷200. 2g、异丙胺59. Ig和二氯甲烷1600ml，置于 反应瓶中。控温30°C以下，搅拌下缓慢滴加三乙胺2. 5g。滴完后保温25-30°C搅拌反应。 TLC监控反应情况。6小时后，停止反应。减压蒸干，残渣用甲苯/正己烷重结晶得到普萘 洛尔 241. 2 g，收率 93. 0%，HPLC 纯度 99. 1%。
[0020] 实施例4 : 称取3- (1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷200. 2g、异丙胺65. Og和二氯甲烷1200ml，置于 反应瓶中。控温30°C以下，搅拌下缓慢滴加三乙胺3. 0g。滴完后保温25-30°C搅拌反应。 TLC监控反应情况。5小时后，停止反应。减压蒸干，残渣用甲苯/正己烷重结晶得到普萘 洛尔 245. I g，收率 94. 5%，HPLC 纯度 99. 4%。
[0021] 实施例5: 称取3- (1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷200. 2g、异丙胺82. 8g和二氯甲烷1400ml，置于 反应瓶中。控温30°C以下，搅拌下缓慢滴加三乙胺2. 0g。滴完后保温25-30°C搅拌反应。 TLC监控反应情况。4. 5小时后，停止反应。减压蒸干，残渣用甲苯/正己烷重结晶得到普 萘洛尔 246. 2 g，收率 94. 9%，HPLC 纯度 99. 2%。
[0022] 上面所述的实施例仅仅是对本发明优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思 和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中普通工程技术人员对本发 明的技术方案作出的各种变形和改进，均应属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种合成普萘洛尔的新方法，其特征在于：3- (1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷（II)与异 丙胺，以二氯甲烷为溶剂，在三乙胺存在下，发生开环反应，得到普萘洛尔（I)，反应方程式 如下：2. 如权利要求1所述的一种合成普萘洛尔的新方法，其特征在于：异丙胺与式（II)的 摩尔量的比例为I. 〇 :1~1. 4 :1。3. 如权利要求1所述的一种合成普萘洛尔的新方法，其特征在于：三乙胺与式（II)的 重量用量的比例为〇.Ol:1~〇. 02 :1。4. 如权利要求1所述的一种合成普萘洛尔的新方法，其特征在于：二氯甲烷的体积用 量与式（II)重量用量的比例为5 :1~9 :1。5. 如权利要求1所述的一种合成普萘洛尔的新方法，其特征在于：所述的开环反应温 度为20~30°C。
【专利摘要】本发明公开一种合成普萘洛尔的新方法，包括如下步骤：3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷与异丙胺，在催化剂存在下，发生开环反应，得到普萘洛尔，收率≥93%，纯度≥99%。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，催化剂催化活性和选择性高，副反应少，产物易于分离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯度较高的终产物，收率高，适于工业化生产等优点。
【IPC分类】C07C213/04, C07C217/30
【公开号】CN104961642
【申请号】CN201510360594
【发明人】冯旋, 付林, 廖俊, 魏旭力, 王勇
【申请人】华中药业股份有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年6月26日