5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法

专利名称：5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸 盐的合成方法。
背景技术：
光动力学疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质 等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸 盐是新一代光动力学治疗药物5-氨基酮戊酸(5-ALA)的盐酸盐，在临床 上用于光化性角化病(Actinic Keratoses, AK)的治疗。
虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可 进行工业化生产的工艺。主要的合成方法可以归纳为 1. 以甘氨酸为原料，邻苯二曱酰胺化、酰氯化、缩合、脱羧、
水解(J. Chem. Soc. (1954,1820)):
5-ALA HCI
2. 以呋喃甲胺为原料，邻苯二曱酰胺化、光氧化、还原、水解
(EP 607,952):<formula>formula see original document page 5</formula>
3. 以呋喃曱胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、 水解(EP 483,714):
<formula>formula see original document page 5</formula>
4. 以环氧氯丙烷为原料，盖伯瑞尔反应、溴化、氧化、缩合、 水解、脱羧、水解(J. Org. Chem. (1959,556)):
<formula>formula see original document page 5</formula>
以乙酰丙酸为原料，溴化、盖伯瑞尔反应、水解(Can. J. of Chem. (1974,3257); Bull. De Soc. Chimi. de France (1956,1750)):<formula>formula see original document page 6</formula>6. 以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解(Tetra.
Lett,(1984,2977)): o
<formula>formula see original document page 6</formula>
以乙酰丙酸为原料，溴化、叠氮化、氢解(syn.
Commun《1994，2557)):
<formula>formula see original document page 6</formula>
以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、缩合、亚硝化、还原
、水解(syn. (1999,568)):
<formula>formula see original document page 6</formula>
0 0 以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、咪唑化、硝基曱烷取
代、氢化还原(syn. (1999,568)): p
<formula>formula see original document page 6</formula>从以上的合成路线来看要么合成路线太长，收率因此不高， 而且设备投入也大，所以即使原料便宜易得成本也不会太低(如路 线4和8);要么路线简短但使用的试剂不是污染大(如路线4、 6) ，安全性差(如路线6和7)就是价格过于昂贵(如路线2、 3和9)， 或者操作的条件苛刻(如路线1和2)。最具工业化前景的合成路线 是5，其反应路线短，原材料便宜，但该路线在工业化上的技术难 题在于乙酰丙酸溴化酯化这一步，除了希望得到的5 -位溴代的产 物外，3-位溴代的产物比例也很高，此副反应无法通过控制反应 条件来消除而主要通过纯化分离的方法。过去的技术主要通过柱 层析或高真空精馏的方法进行分离，其成本较高，而且溴代物的 刺激性很大，对操作人员会造成身体损害。最近有专利报道 (CN1490305A)乙酰丙酸溴化酯化后的产物可以不经分离直接进行 盖伯瑞尔反应，然后通过重结晶的方法纯化。但该方法的得率太 低(7%),而且要使用大量的价格昂贵的邻苯二曱酰亚胺钾盐，其 生产成本并不4氐。

发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供 一 种5-氨基酮戊酸盐酸盐 的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。 本发明方法的原理是
以丙二酸环酯进行烷基化反应，得到的产物进行酯交换反应，然后羟 胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。 具体路线如下图■OR'
CIHH2N
5-ALA HCI
R1=H, alkyl or取代的节基 R2=H, alkyl or取代的苄基
X=CI, Br, OTs, OMs R3-alkyl or取代的苄基
■OH
R'=alkyl or取代的苄基
具体的方法步骤为
方法使用式(I)和式(II)的化合物，经过烷基化反应，酯交换，羟
胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐(式(III));
其中，式(I)和式(II)为 ,o
o o
i
X
o-
OR3
O
R1=H， alkyl or取代的苄基 R2=H, alkyl or取代的苄基
X=CI, Br, OTs, OMs R3-alkyl or取代的苄基
R2分别为氢或d-Q的烷基或取代的千基，R3为Q-C4的烷基 或取代的千基，X为Cl, Br, OTs或OMs;
----------(m)
o
式(III)为「v v 、co2h 其中优选的式(I)化合物为丙二酸环酯。 其中烷基化反应在有机溶剂中进行，其中有机溶剂为二曱亚砜、二曱 基甲酰胺、丙酮、二氯曱烷、氯仿、四氢呋喃、曱醇、乙醇或丙醇中的一 种或几种；烷基化用的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为曱醇钠，乙醇 钠，醋酸钾，醋酸钠，叔丁醇钾或叔丁醇钠，其中无机碱为氢氧化钠，氢 氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氬钾，碳酸氬钠，碱在反应体系中的浓度为0.1M- 10M。
其中酯交换反应的溶剂为相应的醇，优选的溶剂为曱醇、乙醇、丙醇 或节醇，最优选的为曱醇或乙醇；酯交换反应的催化剂为对曱苯磺酸、曱 酸、盐酸或硫酸，优选的为对曱苯磺酸。
其中羟胺化反应的试剂为亚硝酸钠。
其中还原反应的溶剂为醋酸、盐酸或1-3>^的醇中的一种或几种；还 原试剂为具有还原性的金属粉末或钯碳，其中还原性的金属粉末优选的为 锌粉或铁粉。
本领域技术人员才艮据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性 劳动可以实现本发明。
本发明的方法有如下优点
1、 本发明方法中，中间产物基本都是固体，易于结晶纯化，
2、 本发明方法中，因为反应都是经典、传统反应，原材料简 单易得，易于操作，利于工业化生产。
具体实施例方式
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。 实施例1
9500ml的四口瓶中，加入曱醇300ml和曱醇钠15g和丙二酸亚曱酯25g ，室温搅拌15分钟后，滴加溴代乙酰乙酸乙酯45g,加毕，加热回流，TLC 检测反应结束后浓缩，得到的固体用水洗涤，真空干燥后直接用于下一步
将上一步的产品溶于300ml无水乙醇中，加入对曱苯磺酸5g，加热回 流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步的产品溶于250ml醋酸中，冷至0度，滴加亚硝酸钠15g溶于 50ml水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，加入水100ml,慢 慢升温反应，析出大量固体，抽滤，干燥后用于下一步。
将上一步的产品溶于200ml醋酸中，慢慢分批加入锌粉50g, TLC检测 ，反应完全后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩，得到的产品直接 用于下一步。
将上一步得到的产品和6N的盐酸500ml —起加热回流反应6小时，活 性炭脱色，浓缩掉水，剩余物用甲醇乙酸乙酯重结晶，得到白色固体产品 10g。 mp: 148-149。 C。
爐R ( 300M,线)5: 2.50 ( 2H, t， -CH2-) ， 2. 69 (2H, t， -CH厂)， 3.92(2H, s, -CH2NH2) 实施例2
10500ml的四口瓶中，加入二曱亚砜300ml和碳酸钾15g和丙二酸亚曱酯 25g，室温搅拌15分钟后，滴加溴代乙酰乙酸乙酯45g,加毕，加热至100 度反应，TLC检测反应结束后将反应液倒入冰水中，析出大量白色固体， 真空干燥后直接用于下一步。
将上一步的产品溶于300ml无水甲醇中，加入对甲笨璜酸5g，加热回 流，TLC^r测反应结束后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步的产品溶于250ml醋酸中，冷至O度，滴加亚硝酸钠15g溶于 50ml水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，加入水100ml，慢 慢升温反应，析出大量固体，抽滤，干燥后用于下一步。
将上一步的产品溶于200ml曱醇和50ml6N的盐酸中，加入把碳5g,常 压氬化，TLC检测，反应完全后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩 ，得到的产品直接用于下一步。
将上一步得到的产品和6N的盐酸500ml —起加热回流反应6小时，活 性炭脱色，浓缩掉水，剩余物用曱醇乙酸乙酯重结晶，得到白色固体产品 12g。光语数据同实施例1 。
实施例3 -
ii<formula>formula see original document page 12</formula>500ml的四口瓶中，加入二曱基曱酰胺300ml和醋酸钠18g和丙二酸亚 异丙酯25g，室温搅拌15分钟后，滴加氯代乙酰乙酸乙酯40g，加毕，加 热至100度反应，TLC检测反应结束后倒入冰水中，析出大量固体，抽滤 ,真空干燥后直接用于下一步。
将上一步的产品溶于300ml无水曱醇中，加入HC15g，加热回流，TLC 检测反应结束后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步的产品溶于250ml醋酸中，冷至O度，滴加亚硝酸钠15g溶于 50ml水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，加入水100ml，慢 慢升温反应，析出大量固体，抽滤，干燥后用于下一步。
将上一步的产品溶于200ml醋酸中，慢慢分批加入锌粉50g, TLC检测 ,反应完全后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩，得到的产品直接 用于下一步。
将上一步得到的产品和6N的盐酸500ml —起加热回流反应6小时，活 性炭脱色，浓缩掉水，剩余物用甲醇乙酸乙酯重结晶，得到白色固体产品 9g。光谱数据同实施例1。
权利要求
1、一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，该方法使用式(I)和式(II)的化合物，经过烷基化反应，酯交换，羟胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐；其中，式(I)和式(II)为R1＝H，alkyl or取代的苄基 X＝Cl，Br，OTs，OMsR2＝H，alkyl or取代的苄基 R3＝alkyl or取代的苄基R1，R2分别为氢或C1-C4的烷基或取代的苄基，R3为C1-C4的烷基或取代的苄基，X为Cl，Br，OTs或OMs。
2、 根据权利要求l所述的合成方法，其特征在于式(I)化合物为丙二酸环酯。
3、 根据权利要求l所述的合成方法，其特征在于烷基化反应在有机溶剂中进行，其中有机溶剂为二曱亚砜、二曱基曱酰胺、丙酮、二氯曱烷、氯仿、四氢呋喃、曱醇、乙醇或丙醇中的一种或几种；烷基化用的碱为有积减或无枳减，其中有枳减为甲醇钠，乙醇钠，醋酸钾，醋酸钠，ik丁醇钾或^i丁醇钠，其中无才;u^为氩氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氬钾，碳酸氢钠，碱在反应液中浓度为0.1M-匪。
4、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于酯交换反应的溶剂为相应的醇；酯交换反应的催化剂为对甲苯磺酸、曱酸、盐酸或硫酸。
5、 根据权利要求4所述的合成方法，其中酯交换反应的溶剂为曱oR1=H, alkyl or取代的苄基R2=H, alkyl or取代的苄基X=CI, Br, OTs, OMsR3=alkyl or取代的苄基醇、乙醇、丙醇或千醇；催化剂为对曱苯磺酸。
6. 根据权利要求5所述的合成方法，其中酯交换反应的溶剂为曱醇或乙醇。
7、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于羟胺化反应的试剂为亚硝酸钠。
8、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于还原反应的溶剂为醋酸、盐酸或1 -3碳的醇中的一种或几种；还原试剂为具有还原性的金属粉末或钇碳。
9. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征其中具有还原性的金属粉末为锌粉或铁粉。
全文摘要
本发明涉及光致敏剂5-氨基酮戊酸盐酸盐高效新合成方法，该方法使用式(I)和式(II)的化合物，式中，R₁，R₂代表氢或C₁-C₄的烷基或取代的苄基，R₃代表C₁-C₄的烷基或取代的苄基，X代表Cl，Br，OTs，OMs；经过烷基化反应，酯交换，羟胺化，还原，最后水解脱羧制备高纯度5-氨基酮戊酸盐酸盐。
文档编号C07C229/00GK101462974SQ20071017247
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月18日 优先权日2007年12月18日
发明者晓 何, 廖立新, 杨继东, 林复兴, 鑫 沈, 詹华杏 申请人:上海百灵医药科技有限公司