作为激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物的制作方法_5

文档序号:8500656阅读:来源:国知局
[4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3RS)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_ 嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; (RS) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈; (S) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈; (R) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈; (RS)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基) 甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)甲 基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)甲 基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (RS) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁 -3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (R) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁 -3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (S) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁 -3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈;或 以上化合物中的任一种的(E)或(Z)同分异构体。
9.以下任一项的E同分异构体: 2- [ (2RS) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2- [ (2RS) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈; 2- [ (2S) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈; 2- [ (2R) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈; 2- [ (2RS) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2- [ (2S) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2- [ (2R) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2- [ (2RS) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁 -3-基氨基)戊-2-烯腈; 2- [ (2S) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁 -3-基氨基)戊-2-烯腈; 2- [ (2R) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁 -3-基氨基)戊-2-烯腈; 2- [ (3RS) -3- [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌 啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌 啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2-[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌 啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2-[[(3RS)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_ 嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2- ((RS) -3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2- ((R) -3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2- ((S) -3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; (RS)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基) 甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)甲 基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)甲 基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (RS) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈; (S) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈; (R) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈; (RS) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)戊-2-烯腈; (S) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)戊-2-烯腈; (R) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)戊-2-烯腈; (RS)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基) 甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)戊-2-烯腈; (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)甲 基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)戊-2-烯腈; (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)甲 基)吡咯烷-1-羰基)-4_甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基)戊-2-烯腈; 2- [ (2RS) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3RS)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_ 嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; (RS) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈; (S) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈; (R) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈; (RS)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基) 甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)甲 基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)甲 基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (RS) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁 -3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (R) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁 -3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈; (S) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁 -3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈;和/或上述任一 项的药学上可接受的盐。
10.以下任一项的Z同分异构体: 2- [ (2RS) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2- [ (2RS) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈; 2- [ (2S) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈; 2- [ (2R) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈; 2- [ (2RS) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2- [ (2S) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2- [ (2R) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2- [ (2RS) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁 -3-基氨基)戊-2-烯腈; 2- [ (2S) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁 -3-基氨基)戊-2-烯腈; 2- [ (2R) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁 -3-基氨基)戊-2-烯腈; 2- [ (3RS) -3- [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌 啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌 啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2-[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌 啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁 -3-基)氨基]戊-2-烯腈; 2-[[(3RS)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_ 嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]_嘧 啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2- ((RS) -3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-羰基)-4_甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈; 2- ((R) -3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-
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