有说明，本发明公开的每个技术特征仅是 通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作 的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修 改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。
【主权项】
1. 一种通式(I)表示的化合物，及其药学上可接受的盐，其中： L选自 CH2、0、NR3或 S(O)x,其中X是0，1或 2; 其中R3是H或取代或未取代的C1-C5烷基。 Ar1，Ar2选自任意取代或未取代的芳基、或任意取代或未取代的杂芳基； Zi选自N或CR4; 其中R4选自11，卤素，取代或未取代的C1-C5烷基，取代或未取代的C 1-C8杂烷基，氰基，C (0) (C1-C8烷基），C (0) 0 (C1-C8烷基）。 Y选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C 3-C10 环烷基、取代或未取代的C2-Ciq杂环烷基，取代或未取代的C1-C 5烷基(C3-Ciq)环烷基。 Z2选自N或CR5; 其中R5选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C 1-C8杂烷基，羟基。 W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的(^-(：5杂烷基，C(O) (Co-C3)烷基，OC (0)，C(0)0，N(R6)C(0) ,C(O)N(R6)，C(0)S，C(S)N(R6)，C(R7)=N，C2-C4烯基。 其中R6选自H，取代或未取代的&-(：8烷基，取代或未取代的C3-C iq环烷基;R7选自H，NH2， MKC1-C8烷基），NH(C3-C7环烷基）。 X选自以0)、0以0)、冊3(：(0)、(：(3)、3(0)2、03(0)2、冊 33(0)2;其中1?3选自!1，取代或未取代 的C1-C5烷基。 Ri和R2独立地选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C 1-C8杂烷基，取 代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或 未取代的杂芳基，C 1-C4烷基(芳基），C1-C4烷基（杂芳基），C 1-C4烷基(C3-C7环烷基），C1-C 4烷 基(C2-C7杂环烷基）。2. 权利要求1的化合物，其中21是~。3. 权利要求1或2的化合物，其中L是0。4. 权利要求1，2或3的化合物，其中An，Ar2是取代或未取代的苯基。5. 权利要求4的化合物，其中六^是苯基;Ar2是取代或未取代的苯基。6. 权利要求5的化合物，其中Ari，Ar2是苯基。7. 权利要求1，2或3的化合物，其中办和办独立选自H，甲基，CH2N(CH3) 2。8. 权利要求7的化合物，其中RjPR2中的一个为CH2N(CH3) 2，另一个为Η。9. 权利要求7的化合物，其中RjPR2均为Η。10. 权利要求5的化合物，其中RjPR2独立选自Η，甲基，CH2N(CH3) 2。11. 权利要求6的化合物，其中RjPR2均为Η。12. 权利要求6的化合物，其中R1和办中的一个为CH2N (CH3) 2，另一个为H。13. 权利要求12的化合物，其中￥是(^-(：3烷基，Z^N或CH，X是C(0)，0C(0)或NC(0)，W是 Cl-C3烷基。14. 权利要求12的化合物，其中￥是(^-(：3烷基，Z2是N或CH，X是C(O)或％(0)，1是(： 1-(：3烷 基。15. 权利要求14的化合物，其中丫是&-(：2烷基，Z2是CH，X是NC(O)，1是&-(： 2烷基。16. 权利要求14的化合物，其中￥是&-(：3烷基，Z2是N，X是C(O)，1是&-(： 3烷基。17. 权利要求1的化合物，至少一种通式(I a)表示的化合物，Y选自取代或未取代的C1-C5烷基。 Z2选自N或CR5; 其中R5选自H，卤素，C1-C3烷基，C1-C 3杂烷基，羟基。 W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的(^-(：5杂烷基，C(O) (Co-C3)烷基，OC (0)，C(0)0，N(R6)C(0) ,C(O)N(R6)，C(0)S，C(S)N(R6)，C(R7)=N，C2-C4烯基。 其中R6选自H，取代或未取代的&-(：3烷基，取代或未取代的C3-C 6环烷基;R7选自H，NH2，NH (C1-C3烷基），NH(C3-C6环烷基）。 X选自以0)、0以0)、冊3(：(0)、(：(3)、3(0)2、03(0)2、冊 33(0)2;其中1?3选自!1，取代或未取代 的C1-C3烷基。18. 权利要求17的化合物，其中X选自以0)、0以0)、置3(：(0)，且1?3选自!1、甲基、乙基、丙 基，异丙基。19. 权利要求17或18的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C1-C 4杂烷基，C(O) (Co-C3)烷基，OC (0)，C(0)0，N(R6)C(0) ,C(O)N(R6)，C(0)S,C(S)N(R6)，C(R7)=N，C2-C4烯基，且R 6选自H，甲 基，乙基；R7选自 H，NH2，NHCH3。20. 权利要求19的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O) (Co-C3)烷基、C(O)OX(O)N(CH3)和 C(O)S021. 权利要求17或18的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C1-C 3杂烷基、C(O)(G)-C3)烷基、OC (0)4(1?6)(：(0)、(：(0)3、(：（3州(1?6)、(：(1?7)=1(： 2-〇4烯基，且1?6选自11，甲基，乙基；1?7选自11， NH2，NHCH3 〇22. 权利要求21的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C( 0)(Co-C3)烷基。23. 权利要求17的化合物，其中Y选自C1-C3烷基。24. 权利要求23的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O) (Co-C3)烷基、C(O)OX(O)N(CH3)和 C(O)S025. 权利要求23的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C(O) (C1-C3)烷基。26. 权利要求23的化合物，其中X选自以0)、0以0)、置3(：(0)，且1?3选自!1、甲基、乙基、丙 基、异丙基。27. 权利要求26的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O) (Co-C3)烷基、C(O)OX(O)N(CH3)和 C(O)S028. 权利要求26的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C(O) (Co-C3)烷基。29. 权利要求17或23的化合物，其中Z2选自N和CH。30. 权利要求29的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O) (Co-C3)烷基、C(O)OX(O)N(CH3)和 C(O)S031. 权利要求29的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C( 0)(Co-C3)烷基。32. 权利要求29的化合物，其中X选自以0)、0以0)、置3(：(0)，且1?3选自!1、甲基、乙基、丙 基、异丙基。33. 权利要求32的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O) (Co-C3)烷基、C(O)OX(O)N(CH3)和 C(O)S034. 权利要求33的化合物，其中Y选自C1-C2烷基;Z2为CH;X选自OC(O)，NR 3CX = 0)，且R3选 自H、甲基或乙基;W选自C1-C3烷基。35. 权利要求33的化合物，其中Y选自C2-C3烷基，Z2为N，X为C(O)，W选自C 1-C4烷基、C(O) (Co-C3)烷基、C(O)OX(O)N(CH 3)和 C(0)S。36. 权利要求32的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C(O) (Co-C3烷基）。37. 权利要求36的化合物，其中Y选自C1-C2烷基;Z2选自CH; X选自NR3C (= 0 )，且R3选自H、 甲基或乙基;W选自C1-C2烷基。38. 权利要求36的化合物，其中Y选自C2-C3烷基，Z2选自N，X选自C (0 )，W选自C2-C4烷基。39. 权利要求36的化合物，其中Y选自C2-C3烷基，Z2选自N，X选自C (0 )，W选自C (0)(C1-C3) 烷基)。 40 ·权利要求36的化合物，其中Y选自C2-C3烷基;Z2选自N或CH; X选自NR3C( 0)、0C(0)，且 R3选自甲基;W选自CH2或C(O)。41.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自： (S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚甲基 四氢吡咯-2-酮 (R) -5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚甲基 四氢吡咯-2-酮 (S) -6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-1-甲基-3-亚甲基哌啶-2-酮 (R) -5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚甲基 二氢呋喃-2 (3H)-酮 (S) -5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚甲基 二氢呋喃-2 (3H)-酮 5-( (4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚甲基二氢 呋喃-2(3H)_酮 (S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚甲基 四氢吡咯-2-酮 5-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）乙基)-3-亚甲基四 氢吡咯-2-酮 (S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚甲基 哌啶-2-酮 (S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚甲基 四氢-2H-吡喃-2-酮 1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）乙基)-3-亚甲基四 氢吡咯-2-酮 1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）乙基)-3-亚甲基哌 啶-2-酮 1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-亚甲基哌 啶-2-酮 1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-亚甲基四 氢吡咯-2,5-二酮 1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）乙基)-3-亚甲基哌 啶-2，6_二酮 3-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）乙基)-1-甲基-5-亚甲基咪唑啉-2，5_二酮 3-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）乙基)-5-亚甲基噻 唑烷-2，5_二酮 (S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-(2-(二 甲氨基)亚乙基二氢呋喃-2(3H)_酮 (3 3)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-!1-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）甲基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基四氢吡咯-2-酮 (E)-1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基四氢吡咯-2-酮42. 权利要求1~41任一项所述的任意一种化合物，其中所述化合物对布鲁顿酪氨酸激 酶的抑制活性I Cm值是1 ΟμΜ或1 ΟμΜ以下。43. 权利要求1~41任一项所述的任意一种化合物，其中所述化合物对布鲁顿酪氨酸激 酶的抑制活性IC5Q值是ΙμΜ或ΙμΜ以下。44. 一种药物组合物，其特征在于含有至少一种有效治疗剂量的权利要求1~41任一项 所述的化合物和至少一种药学上接受的辅料。45. 权利要求44所述的药物组合物在制药中的应用。46. -种调节动物或人体内Btk受体功能的方法，包括对治疗对象施用治疗有效量的权 利要求1~41中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。47. 权利要求1~41任一项所述的至少任意一种化合物或者权利要求44所述的药物组 合物在制备用于调节动物或人体内Btk受体功能的药物中的应用。48. 权利要求1~41任一项所述的至少任意一种化合物或者权利要求44所述的药物组 合物在制备治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种 免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的药物中的应用。49. 权利要求48的应用，其中所述异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病选自淋巴瘤、 骨髓瘤或者白血病。50. 权利要求1~41任一项所述的至少任意一种化合物或者权利要求31所述的药物组 合物在治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫 性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症中的用途。51. 权利要求50的用途，其中所述异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病选自淋巴瘤、 骨髓瘤或者白血病。52. -种治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种 免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法，包括对治疗对象施用治 疗有效量的权利要求1~41任一项所述的至少任意一种化合物或者权利要求44所述的药物 组合物。53. 权利要求52的方法，其中所述异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病选自淋巴瘤、 骨髓瘤或者白血病。
【专利摘要】本发明公开了一种具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物及其应用，所述化合物为通式(I)表示的任意一种化合物，以及其所成的药学上可接受的盐。本发明还公开了该化合物的制备方法及应用：用于治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症。
【IPC分类】A61P37/02, A61P19/02, A61P35/00, A61P35/02, A61K31/519, A61P9/00
【公开号】CN105451741
【申请号】CN201480043236
【发明人】康心汕, 王如勇, 朱锡桢
【申请人】福建海西新药创制有限公司, 康心汕
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年8月6日
【公告号】WO2015018333A1