抗病毒有效的药物组合物的制作方法
【专利说明】抗病毒有效的药物组合物 发明领域
[0001 ] 本发明涉及包含阿托品（atropine )或其盐、乌头碱（aeoni tine )和氰化萊 (mercury cyanide)的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗病毒感染的方法中使用。
[0002] 发明背景
[0003] 病毒是感冒的主要病原体。在所述病毒之中，鼻病毒(rhinovirus)和冠状病毒 ((3〇1'〇]^￥；[1'118)是主导者，是造成全部呼吸道感染的50-70%的原因，接着是副流感病毒 (parainfluenza virus)、RSV、腺病毒(adenovirus)和肠道病毒(enterovirus)。流感，另一 种急性呼吸道疾病，同样由病毒引起。在这方面，单纯疱疹病毒(HSV)得益于伴随的弱化免 疫系统获益并且可能诱发相应的症状如唇疱疹。
[0004] 虽然有大量抗生素用于治疗细菌感染，但是仅相对小量的针对有限病毒谱的病毒 抑制药可用于治疗病毒相关的疾病。可以理解的是，与很多副作用相关的抗生素对于治愈 通常是病毒相关的感冒贡献甚至更少;然而，它们仅针对与长期的感冒相关的可能的细菌 二次感染起作用。此外，经常大规模过早的抗生素处方与高速抗性发展相关或在大量情况 下根本不具有效果。因此，需要有效且可耐受的替代方案。
[0005] 植物疗法和复势疗法(homeopathi CS)可以是这样的替代方案。实际上，这样的替 代方案已经和正在不断地被讨论，因为，就综合治疗法而言，它们在更大治疗谱、更好耐受 性和更少药物相互作用方面具有优势并且不经历抗性发展的风险。
[0006] 近年来，越来越多地发表了其中可能证实基于植物的药物的抗病毒效果的研究。 复势疗法Medi丨Olisil/由植物成分阿托品和乌头碱以及盐氰化萊(Mercurius cyanatus) 组成并且已经用于治疗咽喉、鼻腔和咽腔超过60年。临床考察确认了在上呼吸道的炎症的 治疗中的功效和良好的耐受性。
[0007] EP 0 513 878 公开了一种尤其含有 0.1 Og 的西吡氯铵（cetylpyridinium chloride)、0.004g盐酸阿托品和0.004g的氰化汞（II)的溶液(基于IOOrnl)。描述了该溶液 针对流感病毒的抗病毒功效，更精确地通过氰化汞(I I)和西吡氯铵。
[0008] Wheeler等人，"The Effect of Atropine Sulfate on the Course of Influenza Virus Infection(硫酸阿托品对于流感病毒感染的进程的效果)"，Science， 08.12.1944，第100卷，No. 2606，涉及硫酸阿托品的抗病毒效果（甲型流感病毒）。然而，并没 有说明实际使用的阿托品浓度。此外，并没有阿托品针对甲型流感病毒的连续功效的证据。 相反，该效果依赖于与测试动物的病毒接种的时间相关的腹膜内给药的时间。
[0009] Z.Yamazaki等人，"Antiviral effects of Atropine and Caffeine(阿托品和咖 啡因的抗病毒效果)"，J.Gen. Virol. (1980)，50，429-431，公开了阿托品针对疱疹病毒和流 感病毒的抗病毒效果。在2mM的阿托品浓度下获得最大效果。
[0010] Ozgelik 等人，"Cytotoxicity，antiviral and antimicrobial activities of alkaloids，flavonoids，and phenolic acids(生物碱、类黄酮和酸酸的细胞毒性、抗病毒 和抗微生物活性)"，Pharmaceutical Biology，2011;49(4): 396-402,尤其描述了大量生物 碱的抗病毒、抗细菌、抗真菌效果和它们的细胞毒性。描述了阿托品在0.8-0.05μg/ml的浓 度范围内例如针对HSVl的抗病毒效果。
[0011] 本发明中潜在的研究已经揭示，出人意料地，阿托品、乌头碱和氰化汞的混合物具 有强的抗病毒性质。对所述混合物是否、以何种浓度和针对哪些病毒具有效果的问题给予 特别关注。这涉及针对感冒病毒和疱疹病毒的测试。
[0012] 因此，本专利申请涉及这样的出人意料的发现，基包含阿托品或其盐、乌头碱和氰 化汞的药物组合物可以以有利的方式用于治疗病毒感染。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明显示在不同浓度范围的活性成分阿托品、乌头碱和氰化汞的混合物的抗病 毒性质。可能证实所有测试的病毒的活性通过该混合物被强烈抑制至极强烈抑制。
[0015] 因此，本发明涉及包含阿托品或其盐、乌头碱和氰化汞的药物组合物，所述药物组 合物用于在治疗病毒感染的方法中使用。
[0016] 附图简述
[0017] 图1报告了根据本发明的药物组合物依赖浓度作为百分比相对抑制测量的抗病毒 效果。相应个体值可以在表3中找到。
[0018] 发明详述
[0019] 本发明涉及一种包含a)阿托品或其盐、b)乌头碱和c)氰化汞或基本上由a)阿托品 或其盐、b)乌头碱和c)氰化汞组成的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗病毒感染的 方法中使用。
[0020] 如这里使用的，术语"药物组合物"尤其涵盖口服剂型，例如用于口服给药的固体、 半液体或液体组合物。这里已经发现用于逐滴给药的水/乙醇溶液是特别有利的。例如，特 别有利地使用重量比为5:10:85的94% (g/g)乙醇、85%甘油和净化水的混合物。
[0021] 然而，备选地，其他剂型也是可能的，例如固体口服剂型如粉剂、片剂或胶囊。尤其 是，根据按照.H〇m0〇pathisches Arzneibuch 2012( HAB 2012)[顺势疗法药典
[Homeopathic pharmacopoeia]]官方版本的顺势疗法药物的制造标准实现制造。例如，根 据HAB的指导，可能制造研碎物，其中以分步的方式将起始材料用乳糖一水合物揉搓(rub) 为粉末。备选地，可以从相应研碎物压制片剂。为此，可以使用有限的硬脂酸镁或山嵛酸钙 添加剂作为润滑剂和有限的淀粉添加剂用作崩解剂。在制粒的情况下，可以使用乳糖水溶 液、乙醇和适当浓度的淀粉糊料。
[0022]此外，可以根据HAB指导10制造药丸（小球，globule)，其中将糖药丸以1/100质量 分数的相关稀释度均匀湿润并风干。
[0023] 除了口服剂型外，本发明的药物组合物可以涵盖肠胃外的，即用于注射的液体稀 释液，和液体搭剂（Iiquid Iiniment)，和软膏剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂，其已经根据HAB指 导11-15和45制造。如上所解释的，在最优选的实施方案中，本发明药物组合物是口服液，其 根据 HoindopatliischesArzneibuch的指导制造。
[0024] 措辞"基本上由...组成"意为所述药物组合物含有这些成分作为活性组分。然而， 其可以另外地含有一种或多种在制造药物组合物所需的同时不对药理功效作贡献或基本 上不对药理功效作贡献的溶剂、赋形剂等。
[0025]药物组合物的组分之一是阿托品。阿托品是莨菪烷生物碱，其是根据以下结构式 的异构体(R)-和(S)-莨菪碱的外消旋物。上部显示(R)-型，下部显示(S)-型：
[0027] 阿托品是副交感神经阻断药的一部分并且与在副交感神经系统的毒蕈碱性受体 处的神经递质乙酰胆碱竞争。摄取阿托品的物理效果如下：心率加速，支气管扩张，唾液形 成减少等。此外，已经描述了其他(尽管不常见)领域的用途，例如用于胃肠道痉挛、排尿困 难和尿失禁。然而，迄今尚未描述作为抗病毒剂使用。
[0028] 根据本发明使用的阿托品盐通常是硫酸阿托品，例如硫酸阿托品一水合物。
[0029]在根据本发明的组合物中，阿托品或其盐以1至lOOμg/ml，优选1至lOμg/ml，更优 选2至7μg/ml和最优选3.13至6.25μg/ml的浓度使用。根据本发明，已经发现，如果将硫酸阿 托品与药物组合物的其他组分联合使用，可以采取较低剂量的硫酸阿托品（见以下）。换句 话说，在较低浓度，可以获得至少相当的，可能甚至明显更好的抗病毒效果。
[0030]乌头碱作为药物组合物的另一组分使用。乌头碱是一种二萜类生物碱，其减慢电 压依赖性钠通道的失活作用并且由此在神经的动作电位期间延长钠离子的流入。在这方 面，其首先中枢和外周地作用于运动和感觉神经，首先以刺激的方式接着麻痹。心脏的影响 可以涉及心律失常(arrhythmias )、心动过缓(bradycardia)和舒张性心脏骤停(diastolic cardiac arrest)。在成人的情况下，乌头碱的致死剂量为大约5mg。乌头碱具有以下结构 式：
[0032]化学分子式为C34H47NO11。迄今尚未描述乌头碱的抗病毒功效。
[0033]乌头碱作为根据本发明的组合物的活性组分，以0.05-100μg/ml，例如0.5-100yg/ ml，优选0.05-5μg/ml，更优选0.5-2μg