专利名称：一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗病毒药物中间体的制备方法，具体地说是一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法。
背景技术：
核苷类药物是一类重要的抗病毒类药物。这类药物在人体中，通过磷酸化后成为三磷酸核苷类药物后，可以抑制病毒的DNA的逆转录酶的活性，同时三磷酸核苷类药物还通过渗入病毒的DNA连，阻碍病毒的DNA连的合成，有效抑制病毒的复制而发挥有效的抗病
毒活性。
拉米夫定和恩曲他滨对免疫缺陷病(HIV)病毒和乙型肝炎(HBV)病毒具有高效抗
病毒作用，作为一类抗病毒药物被广泛应用。拉米夫定和恩曲他滨的化学结构式如下
权利要求
1.一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程，其特征在于 所述光延反应是以(2R, 5R) -5-轻基-[1，3]氧硫杂环戍烧~2~羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯和3-苄基-2，4-(1Η，3H)-嘧啶二酮为原料，在偶氮试剂和三元取代膦的存在下于溶剂中0-50°C反应8-24小时得到中间体I ; (2R，5R)_5_羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯和3-苄基-2，4- (1H，3H)-嘧啶二酮的摩尔比为I :1-10 ;所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮试剂的摩尔量与(2R，5幻-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯摩尔量之比为I :1_20 ;所述三元取代膦选自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩尔量与(2R，5 -5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯摩尔量之比为I :1-10;所述溶剂选自1，2-氯乙烷、1，I-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种； 所述脱保护基反应是将所述中间体I置于碱的醇溶液中在氩气保护下于室温下搅拌0.5-4小时得到中间体II ； 所述形成三氮唑的反应是向溶剂中加入中间体II、1，2，4-三氮唑和三氯氧磷，在有机碱的存在下于0-60°C反应14-24小时得到三氮唑类化合物即为中间体III ;中间体II和1,2，4-三氮唑的摩尔比为I : 1-10，中间体II和三氯氧磷的摩尔比为I :0. 5-5，三氯氧磷和有机碱的摩尔比为I :1-10 ;所述溶剂选自无水乙腈、丙腈、N，N' -二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有机碱选自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺； 所述氨化反应是将O. Imol的中间体III溶解于溶剂中，再加入质量浓度为25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80°C反应14-25小时得到目标产物化合物I，为拉米夫定的中间体；所述溶剂选自1，4-二氧六环、队& -二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2 0. 5-4。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于 光延反应中所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮试剂的摩尔量与(2R, 5幻-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯摩尔量之比为I :1_10 ； 光延反应中所述三元取代膦为三苯基膦，三元取代膦的摩尔量与(2R，5R)-5-羟基_[1，3]氧硫杂环戍烧~2~羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯摩尔量之比为I :1-3 ； 光延反应中所述溶剂为四氢呋喃，反应温度为30°C，反应时间为10h。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于 脱保护基反应中所述碱的醇溶液为质量浓度为1-50%的甲醇钠、甲醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钙、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液或为饱和氨气的甲醇溶液。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于 形成三氮唑的反应中所述溶剂为无水乙腈，所述有机碱为三乙醇胺，反应温度为30°C，反应时间为16h。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于 氨化反应中反应温度为30°C，所述溶剂选自1，4-二氧六环，所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2:1。
6.一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程，其特征在于 所述光延反应是以(2R, 5R) -5-轻基-[1，3]氧硫杂环戍烧~2~羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯和3-苄基-5-氟-2，4-(1Η，3Η)-嘧啶二酮为原料，在偶氮试剂和三元取代膦的存在下于溶剂中0-50°C反应8-24小时得到中间体I ; (2R，5R)_5_羟基-[1，3]氧硫杂环戍烧~2~羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯和3-节基-5-氟-2，4-(1Η，3H)-嘧啶二酮的摩尔比为I :1_10 ;所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮试剂的摩尔量与(2R, 5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯摩尔量之比为I :1_20 ;所述三元取代膦选自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩尔量与(2R，5 -5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯摩尔量之比为I :1-10 ;所述溶剂选自1，2-氯乙烧、1，I-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种； 所述脱保护基反应是将所述中间体I置于碱的醇溶液中在氩气保护下于室温下搅拌0.5-4小时得到中间体II ； 所述形成三氮唑的反应是向溶剂中加入中间体11、1，2，4-三氮唑和三氯氧磷，在有机碱的存在下于0-60°C反应14-24小时得到三氮唑类化合物即为中间体III ;中间体II和1,2，4-三氮唑的摩尔比为I :1_10，中间体II和三氯氧磷的摩尔比为I :0. 5-5，三氯氧磷和有机碱的摩尔比为I :1-10 ;所述溶剂选自无水乙腈、丙腈、N，N' -二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有机碱选自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺； 所述氨化反应是将O. Imol的中间体III溶解于溶剂中，再加入质量浓度为25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80°C反应14-25小时得到目标产物化合物I，为恩曲他滨的中间体；所述溶剂选自1，4-二氧六环、队& -二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2 0. 5-4。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于 光延反应中所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮试剂的摩尔量与(2R, 5幻-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯摩尔量之比为I :1_10 ； 光延反应中所述三元取代膦为三苯基膦，三元取代膦的摩尔量与(2R，5R)-5-羟基_[1，3]氧硫杂环戍烧~2~羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-IR-环己基)酯摩尔量之比为I :1-3 ； 光延反应中所述溶剂为四氢呋喃，反应温度为30°C，反应时间为10h。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于 脱保护基反应中所述碱的醇溶液为质量浓度为1-50%的甲醇钠、甲醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钙、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液或为饱和氨气的甲醇溶液。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于 形成三氮唑的反应中所述溶剂为无水乙腈，所述有机碱为三乙醇胺，反应温度为30°C，反应时间为16h。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于 氨化反应中反应温度为30°C，所述溶剂选自1，4-二氧六环，所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2:1。
全文摘要
本发明公开了一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程。本发明不经过复杂的酰基化或者氯化过程；避免了使用价格昂贵、用量大的有机硅试剂作为保护基团，降低了工艺成本。本发明生产工艺流程简短，生产成本低，能够得到高得率的高光学纯度的中间体。
文档编号C07D411/14GK102911167SQ20121044727
公开日2013年2月6日 申请日期2012年11月9日 优先权日2012年11月9日
发明者冯乙巳, 乔文龙, 王唯丞, 许皓诚 申请人:合肥工业大学