用于治疗阴道感染的利福昔明的制作方法
【专利说明】用于治疗阴道感染的利福昔明 发明领域
[0001] 本发明涉及用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明。本发明还涉及治疗以存在细菌 为特征的感染的用途，所述细菌可以是对克林霉素和/或甲硝唑有抗性的。本发明还涉及 利福昔明用于治疗具有阴道感染的患者的用途，所述患者在先前的治疗后已经复发或者具 有对利福昔明之外的抗生素有抗性的细菌。
[0002] 背景
[0003] 利福昔明（INN,参见 The Merck Index,第 XIII 版，8304, CAS 编号 80621-81-4)， IUPAC 命名 2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E)-5, 6, 21，23, 25-五羟 基-27-甲氧基-2, 4, 11，16, 20, 22, 24, 26-八甲基-2, 7-(桥氧十五碳（1，11，13)三烯亚胺） 苯并呋喃（4, 5-e)吡啶并（1，2, -a)苯并咪唑-1，15 (2H)二酮，25-乙酸酯），是一种半合成 抗生素药，其属于利福平类，更确切地说属于IT 1154655中描述的吡啶并-咪唑并-利福 霉素，而EP 0 161 534描述了从利福霉素0(The Merck Index,第XIII版，8301)起始的 生产方法。
[0004] US 7, 045, 620、EP 1557421B1、EP 1676847B1、EP 1676848B1、W02005/044823、 W02006/094662 描述了利福昔明的晶形 α、β、γ、δ 和 ε。TO 2008/155728、US 2009/312357和US 7, 709, 634Β2描述了获得无定形形式的方法。
[0005] WO 2009/108730 描述了称作 ζ、η、α -干、I、β _1、β _2 和 ε -干的利福昔明 多晶型形式。
[0006] WO 2011/153444 描述了多晶型形式 κ 和 Θ，WO 2011/156897 描述了称作 ΑΡ0-1 和ΑΡ0-2的多晶型形式。
[0007] Viscomi G.等人在Cryst. Eng Comm. ,2008, 10 1074-1081(2008)中描述了多晶型α、β、γ、δ、ε、获得它们的方法以及它们的化学-物理性质和生物学性质。
[0008] 利福昔明是一种具有对抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性的抗生素药 物，其特征在于当通过口服途经施用时全身吸收低，可忽略不计。如Descombe J.J.等人 在Int J Clin Pharmacol Res, 14(2)，51-56,（1994)中所述，已知利福昔明具有对抗细 菌、例如引起如下疾病的位于胃肠道中的细菌的抗菌活性：肠道感染、腹泻和肠易激惹综 合征（IBS)以及小肠中的细菌生长或"小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth) "（SIBO)。利福昔明还用于治疗患有克隆病（⑶）、胰腺功能不全、肠炎 (enteritis)、纤维肌痛。
[0009] 由于这一特性，利福昔明在感染性和炎性肠病（既可以是急性期也可以是慢性 期）的治疗中发挥相关作用。
[0010] 利福昔明的不同形式与不同的水平的全身吸收相关。目前，利福昔明被批准用于 治疗其病因部分或完全归因于革兰氏阳性和革兰氏阴性肠道细菌的急性和慢性病状，例如 肠微生物群平衡改变所导致的腹泻综合征，例如夏季腹泻、旅行者腹泻和小肠结肠炎。利福 昔明也用于与胃肠道手术相关的感染性并发症的术前和术后预防、用作高氨血症治疗中的 辅剂（adjuvant)和用于降低肝性脑病的急性发作的风险。
[0011] 利福昔明还可用于治疗"多动腿综合征"、用于在患有肝功能不全的患者中预防自 发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis)和用于因长期使用质子栗抑制 剂诱发的感染。
[0012] 此外，利福昔明难以全身吸收这一事实对于上述应用而言是有利的，因为利福昔 明是无毒性的，甚至在高剂量下也是无毒性的，并且减少了不希望的副作用的发生率，例如 抗生素抗药性菌株的选择和可能的药理学相互作用的风险。
[0013] 利福昔明的特性使得它成为可用于局部治疗的化合物，例如可用于治疗阴道感 染、例如细菌性阴道病（BV)的化合物。
[0014] 细菌性阴道病是极其频发的病状，占所有阴道感染的40-50%。当有症状且无并发 症时，细菌性阴道病的特征在于与炎性临床现象（阴道病）无关的恶臭性阴道分泌物，并且 细菌性阴道病被归因于阴道生态系统的改变。
[0015] 健康女性的正常阴道菌群和大部分致病性微生物的生长抑制主要是由于普遍存 在乳杆菌（Lactobacilli)，特别是卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus)和加氏乳杆菌 (Lactobacillus gasseri)，其产生过氧化氢并维持酸性阴道pH。
[0016] 在细菌性阴道病中，乳杆菌属细菌被过度生长、甚至高于正常值千倍的兼性厌氧 和需氧细菌替代，所述兼性厌氧和需氧细菌的主要代表是：阴道加德纳氏菌（Gardnerella vaginalis)(其存在于几乎所有受细菌性阴道病侵害的女性中）；人支原体（Mycoplasma hominis);革兰氏阴性厌氧细菌，例如拟杆菌属（Bacteroides)和普雷沃氏菌属 (Prevotella);厌氧菌，例如消化链球菌属（Peptostreptococcus);革兰氏阳性厌氧菌，例 如动弯杆菌属（Mobiluncus)，其存在于50%的病例中；和革兰氏阳性杆菌，例如阴道陌生 菌（Atopobium vaginale)，其存在于95 %的细菌性阴道病病例中。
[0017] 造成疾病发作的因素主要存在于育龄女性中。这类素质因素包括定期使用阴道灌 洗、吸烟以及与多个不同配偶性交和属于黑色人种的女性。另一方面，服用雌孕激素药物 (estroprogestinic drugs)显示发挥保护作用。此外，激素组分可能牵涉在其病因病理机 制中，因为该病状主要在育龄女性中发现。
[0018] 细菌性阴道病可能与多种严重的妇科和产科并发症有关，例如：盆腔炎性疾 病、不孕和异位妊娠的常见原因；妇科手术后的手术损伤的感染；妊娠女性的胎膜早破 (premature rupture of the membranes);以及早产和流产。
[0019] 此外，尽管不被视为性传播疾病，但是对于非妊娠女性和妊娠女性而言，细菌性阴 道病与患性传播大流行病（包括HIV病毒感染）的风险增加相关。细菌性阴道病还导致 HIV病毒从母亲传播给胎儿的风险增加。
[0020] 细菌性阴道病的诊断可以基于临床标准和/或微生物学标准。
[0021] 如 Amsel R.等人，Am J Med 1983 ;74 (1) : 14-22 中所述，根据 Amsel 临床标准进 行临床诊断。当如下4种症状中的至少3种被报告时，诊断为阳性：1)阴道分泌物均匀且 粘附于阴道壁；2)胺臭味试验（whiff test)阳性（将10%氢氧化钾加入阴道分泌物中后 产生"鱼腥味"）；3)阴道pH高于4. 5 ;和4)线索细胞（通过新鲜显微镜检查鉴定的被细菌 包被的磷状上皮阴道细胞）的量大于20%。
[0022] 微生物学诊断基于Nugent评分的计算，其包括借助革兰氏染色进行的阴道分泌 物显微镜检查。确定三种不同的阴道细菌种类的存在和量。具体而言，如果乳杆菌浓度 高，则得到低评分，如果查明存在加德纳氏菌属（Gardnerella)和类杆菌属（Bacteroidi)， 则评分增加，如果查明还存在动弯杆菌属，则评分甚至更高。如Nugent RP等人，J Clin Microbiol 1991，29 (2)，297-301中所述，所得评分在0-3之间表示健康女性的阴道菌群， 评分在4-6之间表示阴道菌群开始改变，评分在7-10之间表示确定诊断为细菌性阴道病。
[0023] 此外，近年来，已经研发了另外的诊断分子技术，例如PCR-DGGE和实时 PCR，其基于RNA序列分析并且使得能鉴定阴道生态系统的微生物组成，如Zhou X 等人，Microbiology 2004，150 (Pt8)，2565-2573 和 Appl Environ Microbiol 2004, 70(6)，3575-3581中所述。因此，这些技术可以直接用于确定导致该疾病的病原体的 存在并且还用于从定量角度验证治疗对它们的作用。
[0024] 尽管尚未完全了解细菌性阴道病的病因学，但是治疗旨在既引起临床恢复、又引 起微生物学恢复，当可能时，还避免复发感染。疗法涉及减少病原体种类和预防可能的疾病 复发。
[0025] Center of Disease Control (CDC), 2010, 59, NoRR-12 的指南指出，受细菌性阴道 病侵害的有症状和非妊娠的所有女性应当用抗生素疗法治疗。
[0026] 在此方面，作为首选治疗方法⑶C推荐抗生素治疗，例如：甲硝唑，口服片剂 500mg，每天2次，治疗7天；或者甲硝唑，阴道凝胶，0. 75%，涂药器（5g)，每天1次，治疗5 天；或者克林霉素，阴道乳膏剂，2%，涂药器（5g)，每天1次，治疗7天。
[0027] 通过全身途经（口服）或局部途经（阴道）施用的甲硝唑和克林霉素治疗 细菌性阴道病均是有效的。但是，如Simoes JA等人，Infect Dis Obstet Gynecol 2001，9(1)，41-45中所述，两种活性成分对乳杆菌属保护性菌群的抑制作用限制了它们用 于预防复发的功效。
[0028] 此外，上面提到的两种抗生素均伴有全身性副作用，其中一些全身性副作用特 别显著，例如甲硝唑的神经病学反应或克林霉素的假膜性结肠炎（pseudomembranose colitis)，甚至当通过阴道途经施用时也是如此。
[0029] 此外，如果反复施用，甲硝唑和克林霉素均能不仅在阴道水平上、而且在全身水平 上引起微生物抗药性，因为它们是全身吸收的，甚至在阴道施用后也是全身吸收的。
[0030] EP 0547294描述了含有量为50-500mg的利福昔明的组合物，其被声称可用于 治疗由对利福昔明敏感的微生物导致的阴道感染。具体而言，EP 0547294描述了用含有 200mg利