专利名称：N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-n ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-[3-氟-4-( {6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形。本发明还涉及含有本发明晶形的药物组合物。本发明还涉及使用结晶N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺抑制、调节和/或调制激酶信号转导来治疗癌症的方法。
背景技术：
传统上，癌症治疗的显著改善与通过新机制起作用的治疗剂的鉴定相关。可以在癌症治疗中被利用的一种机制是蛋白激酶活性的调制，因为通过蛋白激酶激活的信号转导负责肿瘤细胞的许多特征。蛋白激酶信号转导在例如肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌；肝细胞癌；以及脑肿瘤细胞的生长和增殖中具有特别意义。蛋白激酶可以被分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶包括具有多种生物活性的许多跨膜受体。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等人，DN&P 7(6) 334-339,1994。因为蛋白激酶及其配体在各种细胞活动中起关键作用，蛋白激酶酶促活性的下调可以导致改变的细胞性质，例如与癌症相关的不受控的细胞生长。除了肿瘤适应症， 改变的激酶信号传导牵涉许多其他病理疾病，包括例如免疫疾患、心血管疾病、炎性疾病和变性疾病。因此，蛋白激酶是小分子药物开发的有吸引力的靶。关于抗血管生成和抗增殖活性的小分子调制的特别有吸引力的靶包括受体型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c-Kit、AXl、flt-3 和 flt-4。激酶c-Met是异二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)亚家族的原型成员，所述亚家族包括Met、R0n*ka。c_Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，一种血管生成的有效诱导齐U。HGF与c-Met的结合诱导受体经由自磷酸化而激活，导致受体依赖性信号传导增加， 促进细胞生长和入侵。已经显示抗HGF抗体或HGF拮抗剂抑制体内肿瘤转移(参见=Maulik 等人 Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13，41-59)。已经对许多肿瘤类型证明了 c-Met过表达，包括乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、鳞状细胞髓样白血病、血管瘤、黑素瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。此外，已经在遗传性和散发性肾乳头状瘤和鳞状细胞癌中鉴定了 c-Met的激酶结构域中的激活突变。(参见，例如，Maulik等人，Cytokine & growth Factor reviews 2002 13，41-59 ;Longati 等人，Curr Drug Targets 2001，2，41-55 ;Funakoshi 等人’ Clinica Chimica Acta 2003 1-23)。表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和肝配蛋白(印hrin)信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管生成，细胞增殖和血管生成是肿瘤生长和存活所需的两个关键的细胞过程(Matter A. , Drug Disc. Technol. 2001 6，1005-1024)。激酶 KDR(指激酶插入结构域受体酪氨酸激酶)和f lt-4 (fms样酪氨酸激酶-4)都是VEGF受体。EGF、VEGF和肝配蛋白信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管生成，细胞增殖和血管生成是肿瘤生长和存活所需的两个关键的细胞过程(Matter A. ,Drug Disc. Technol. 2001 6，1005-1024)。EGF 和VEGF受体是小分子抑制所期望的靶。VEGF家族的所有成员通过结合细胞表面上的酪氨酸激酶受体(VEGFR)，导致它们二聚体化并通过转磷酸化而被激活，从而刺激细胞应答。 VEGF受体包含具有免疫球蛋白样结构域的胞外部分、单跨膜跨越区和含有分裂酪氨酸激酶结构域的胞内部分。VEGF结合VEGFR-I和VEGFR-2。已知VEGFR-2介导几乎所有已知的对 VEGF的细胞应答。激酶c-Kit (还称为干细胞因子受体或青灰因子受体)是属于血小板衍生的生长因子受体亚家族的3型受体酪氨酸激酶(RTK)。c-Kit和c-Kit配体的过表达牵涉许多人类疾病，包括人类胃肠间质瘤、肥大细胞增多症、生殖细胞肿瘤、急性髓样白血病(AML)、NK 淋巴瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、妇科肿瘤和结肠癌。而且，c-Kit的升高的表达还可以涉及与1型神经纤维瘤(NF-I)、间充质肿瘤GIST和肥大细胞疾病以及与激活的c-Kit相关的其他疾患相关的瘤生成的发展。在大部分AML患者中，激酶Flt-3(fms样酪氨酸激酶- 经由近膜区或激酶结构域激活环中的突变而被组成型激活(Reilly，Leuk. Lymphoma, 2003,44 :1_7)。因此，特异性抑制、调节和/或调制激酶信号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成相关的疾病状态的手段是特别期望的，所述激酶特别包括上述C-Met, VEGFR2、KDR、c-Kit, Axl、flt-3和flt_4。一个这样的小分子是 N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3_吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，化合物(I)，其具有以下化学结构
权利要求
1.N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基) 苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形，其特征在于具有以下至少一个在 161. 2,158. 6,153. 3,146. 5,136. 0,132. 6,128. 6,127. 4 和 124. 9ppm士0. 2ppm 处具有峰的固态13C NMR光谱；相对于CFCl3在-116. 8ppm和-128. 6ppm士0. 2ppm处具有峰的固态19F NMR光谱；和在 7· 2、7· 7、12· 5、15· 5、16· 5、17. 1 和 19. 1° 2Θ 士 0.2° 2Θ 处具有峰的 X 射线粉末衍射图。
2.根据权利要求1的N-[3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基] 喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形，其特征在于以下至少两个在 7. 2、7. 7、12. 5、15. 5、16. 5、17. 1 和 19. 1° 2 θ 士0. 2° 2 θ 处具有峰的 X 射线粉末衍射图；在 161. 2,158. 6,153. 3,146. 5,136. 0,132. 6,128. 6,127. 4 和 124. 9ppm士0. 2ppm 处具有峰的固态13C NMR光谱；和相对于CFCl3在-116. 8ppm和-128. 6ppm士0. 2ppm处具有峰的固态19F NMR光谱。
3.N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基) 苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形，其特征在于具有以下至少一个在 162. 7、160. 5、147. 4、137. 9、133. 5、131. 4、126. 1 和 122. 7ppm士0. 2ppm 处具有峰的固态13C NMR光谱；相对于CFCl3在-116. Ippm和-130. 4ppm士0. 2ppm处具有峰的固态19F匪R光谱；禾口在6. 7、10. 2、13. 1和22. 2° 2 θ 士0. 2° 2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图。
4.根据权利要求3的N-[3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基] 喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形，其特征在于以下的至少两个在6. 7、10. 2、13. 1和22. 2° 2 θ 士0. 2° 2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图；在 162. 7、160. 5、147. 4、137. 9、133. 5、131. 4、126. 1 和 122. 7ppm士0. 2ppm 处具有峰的固态13C匪R光谱；禾口在相对于CFCl3的-116. Ippm和-130. 4ppm士0. 2ppm处具有峰的固态19F NMR光谱。
5.结晶N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基} 氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，其特征在于具有在11.5、14.5、 18. 3和20. 4° 2 θ 士0. 2° 2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图。
6.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项的结晶 N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3_吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和药学可接受的赋形剂。
7.一种治疗癌症的方法，包括给有相应需要的受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项的结晶N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的步骤。
8.权利要求7的方法，其中被治疗的癌症选自由以下组成的组肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、鳞状细胞髓样白血病、血管瘤、黑素瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、遗传性和散发性肾乳头状瘤、鳞状细胞癌、肝细胞癌和脑肿瘤。
9.一种制备根据权利要求1的结晶N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的方法，包括以下步骤将N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3_吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺溶解于热正丙醇中以形成溶液； 充分冷却所述溶液以提供晶形沉淀；和分离所述晶形。
10.一种制备根据权利要求3的N-[3-氟-4-( {6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形的方法，包括以下步骤在升高的温度下向N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的含有异丙醇的溶液添加足够的庚烷以沉淀所述晶形；在足以进一步沉淀所述晶形的条件下冷却该混合物；和分离所述晶形。
11.一种制备根据权利要求5的结晶N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的方法，包括以下步骤将N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3_吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺溶解于甲醇中以形成溶液； 使所述溶液在足以沉淀晶形的条件下静置；和分离所述晶形。
全文摘要
本发明涉及化合物(I)N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的三种晶形，命名为形式A、形式B和形式C。本发明提供了通过利用蛋白激酶活性的调制来治疗癌症的方法。本发明还提供了包含化合物(I)的晶形和药学可接受的赋形剂的药物组合物。
文档编号A61P35/00GK102510855SQ201080042037
公开日2012年6月20日 申请日期2010年7月16日 优先权日2009年7月17日
发明者D·伊戈, H·肯农, T·特兰 申请人:埃克塞里艾克西斯公司