一种内含用以治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方的制作方法

专利名称：：一种内含用以治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方的制作方法
技术领域：
：本揭示内容大致是有关于药学领域。详言之，本揭示内容是有关于一种内含可用来治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方。
背景技术：
：神经退化性疾病是一种肇因于脑部和脊椎细胞减损且最终导致各种与中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)相关的异常或病变，例如阿兹海默氏症、帕金森氏症和杭丁顿氏舞蹈症等。神经退化性疾病的早期治疗完全仰赖对病况的诊断。目前，对大部份的神经退化性疾病来说，只有少数几种治疗方式可供选择，包括透过抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)来强化胆碱功能或是利用目前已知可稳定痴呆患者认知功能的1-胺基环己烷(商品名忆必佳(memantine))来调降N-甲基-D-天门冬胺酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体功能。2008年2月27日由Moebius提申的美国专利申请案第2009/0124659号中，提出可合并使用1_胺基环己烷与乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesteraseinhibitors,AchEI)做为一种治疗方式。Moebius所建议的1-胺基环己烷衍生物与AchEI的新颖组合，在减轻痴呆症状上可提供优异的治疗效果。这些药物的组合是以一种配方或是让患者可同时或先后服用两种不同配方的方式提供。目前可资利用的1-胺基环己烷衍生物与AchEI的剂量配方，多半要求患者需每天服用一次以上的剂量，而随着服药次数增加，患者记得服药的顺服性也跟着变差。此外，对开始出现认知功能障碍(包括忘记服药)的患者来说，这样的给药方式会进一步造成治疗上的困难。再者，已知某些特定医疗状况的最好治疗形式是在减少必要服药次数或剂量的同时，能够一并提供立即与长效两种治疗效果，以便更有效地进行治疗。能同时提供活性药学成分的实时与长效释出效果的药学配方揭示在Shinoda等人的美国专利第7255876B2号与Lim等人的美国专利第6682759B2号专利中，但其并非针对CNS相关疾病的药学配方。因此，本领域亟需一种能够治疗CNS相关疾病(例如，痴呆)的简单、方便的疗程。本发明即是为了上述目的而提出的一种解决方案，在本发明所提出的改良配方中利用了前述Moebius文献中所建议的1-胺基环己烷衍生物与AchEI，将其中一项药物设计成可于服用后立即释出，另一项药物则设计成可在一段较长时间内释放。藉由此种新颖的给药方式设计，可大幅简化罹患CNS相关疾病(例如，痴呆)患者的服药次数，使得患者不再需要一天同时或连续服药数次，因此可明显改善药物的治疗效果，并可延长和/或防止疾病的进程。
发明内容本揭示内容特征是一种用来治疗患有与中枢神经(CNS)相关疾病的个体，特别是罹患有诸如痴呆、阿兹海默氏症、帕金森氏症、杭丁顿氏舞蹈症等疾病的个体的新颖药物配方。因此，本揭示内容目的在于提供一种口服剂量配方，包含一第一药物的长效释出部分，其具有可于12小时内释出80%以上该第一药物的溶离速率；一第二药物的立即释出部分，其具有可于60分钟内释出80%以上该第二药物的溶离速率；其中该第一药物是1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物，其在配方中的含量约介于1-80毫克间；且该第二药物是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，其在配方中的含量约介于1-160毫克间。依据本揭示内容特定实施方式，该第一药物是被固定在一基质内，至于第二药物则是以一种立即释出颗粒形式存在或是以一种沉积在该长效释出部分外表面上的膜衣形式存在，或是以包含于二或多层片剂之中的一单层形式存在，至于该片剂的其它层则是该长效释出部分。依据本揭示内容某些特定实施方式，该口服剂量配方可以是一种片剂、糖衣或膜衣锭(caplet)、双层片剂(bi-layertablet)、膜衣片剂(film-coatedtablet)或是胶囊。依据某些实例，该第一药物在该配方中的含量约介于5-60毫克间，且该第二药物在该配方中的含量约介于5-30毫克间。在某些实例中，该第一药物在该配方中的含量约介于23-35毫克间，且该第二药物在该配方中的含量约介于8-毫克间。在某些实例中，该第一药物在该配方中的含量约介于16-M毫克间，且该第二药物在该配方中的含量约介于8-12毫克间。在一特定实例中，该第一药物在该配方中的含量约为观毫克，且该第二药物在该配方中的含量约为23毫克。在其它特定实例中，该第一药物在该配方中的含量约为观毫克，且该第二药物在该配方中的含量约为10毫克。在另外其它特定实例中，该第一药物在该配方中的含量约为20毫克，且该第二药物在该配方中的含量约为10毫克。在一特定实例中，该第一药物是1-胺基环己烷。在另外其它实例中，该第一药物是1-胺基环己烷氯化氧(memantineHCl)。依据本揭示内容特定实施方式，对所揭示目的有用的该第二药物或AChEI是选自以下任一种加兰他敏(galantamine)、他克林(tacrine)、多奈哌齐(don印ezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzineΑ)、兰奈哌齐(zanapezil)、甘斯替敏(ganstigmine)、苯轻基丙氨酸(phenserine)、苯乙基正星斯林(phenethylnorcymserine)、星斯林(cymserine)、噻星斯林(thiacymserine)、SPH137UER127528,RS1259及其的盐类或溶合物(solvate)，其之镜像异构物(enantiomer)、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述之混合物。在一特定实例中，AChEI是多奈哌齐。在其它实例中，该AChEI是多奈哌齐氯化氢(don印ezilHCl)。透过在诸如片剂之类的单一剂量配方中，组合使用第一药物(即，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物)于长效释出部分中，以及第二药物(即，AChEI)于立即释出部分中，如此可大幅简化罹患有CNS疾病(如，痴呆或阿兹海默氏症)的患者的疗程，例如显著地降低患者每天需服用药物的次数到一次，甚至少于一次，例如，每天半颗药或是两天一颗药。透过以下的详细说明与附随的权利要求书将可更了解本揭示内容的这些及其它特征。需知以上的概述及以下的详细说明仅为例示，用来阐述本揭示内容，而非用以限制本揭示内容的范畴。具体实施例方式以下揭示内容是有关于一种口服剂量配方；特别是有关于一种内含可用来治疗CNS疾病(如痴呆、阿兹海默氏症、帕金森氏症、杭丁顿氏舞蹈症等)的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方。依据本揭示内容一实施方式，此口服剂量配方包含一第一药物的长效释出部分，其具有可于12小时内释出80%以上该第一药物的溶离速率；一第二药物的立即释出部分，其具有可于60分钟内释出80%以上的该第二药物的溶离速率；其中该第一药物是1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述之混合物，其在配方中的含量介于1-80毫克间；且该第二药物是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，其在配方中的含量介于1-160毫克间。在本文中，“盐类”一词代表利用一种碱(例如本揭示内容的1-胺基环己烷或多奈哌齐)与一种酸(包括有机或无机酸)反应后所形成的盐类，该酸的例子包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、过氯酸、甲基磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸(malonicacid)、琥珀酸(succinicacid)、顺丁烯二酸(maleicacid)、反丁烯二酸(fumaricacid)、酒石酸(tartaricacid)、柠檬酸、苯甲酸(benzoicacid)、碳酸(carbonicacid)、肉桂酸(cinnamicacid)、甲石黄酸(methanesulfonicacid)、乙石黄酸(ethanesulfonicacid)、Pi乙石黄酸(hydroxyethanesulfonicacid)、苯石黄酸(benzenesulfonicacid)、对—甲￥石黄酸(p-toluenesulfonicacid)、环己基石黄酸(cycohexanesulfamicacid)、水杨酸(salicyclicacid)、对-胺基水杨酸(p-aminosalicyclicacid)、2_苯氧基苯甲M(2-phenoxybenzoicacid)禾口乙酉先氧基苯甲酸(2_acetoxybenzoicacid)。在一较佳实例中，该盐类是1-胺基环己烷氯化氢。在其它实例中，该盐类是多奈哌齐氯化氢(donepezilHCl)。“溶合物(solvate)”一词在此代表由一化合物(如，本揭示内容中的1-胺基环己烷或是多奈哌齐)与其周围的溶剂分子(如，水、乙醇等)互相反应后所形成的联合体。在一实例中，该第一药物的溶合物乃是ι-胺基环己烷水合物。“乙酰胆碱酯酶抑制剂”或是“AChEI”一词在本文中代表可透过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，而提高胆碱性神经功能的药物。对本揭示内容有用的AChEI可以是下列任一种化合物加兰他敏(galantamine)、他克林(tacrine)、多奈哌齐(don印ezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzineΑ)、兰奈哌齐(zanapezil)、甘斯替敏(ganstigmine)、苯轻基丙氨酸(phenserine)、苯乙基正星斯林(phenethylnorcymserine)、星斯林(cymserine)、噻星斯林(thiacymserine)、SPH137UER127528,RS1259及其的盐类或溶合物，其的镜像异构物(enantiomer)、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物。适当的AChEI盐类乃是由任一种AChEI化合物与酸(如，上述的酸)反应后所形成的。在一特定实例中，AChEI是多奈哌齐氯化氢(don印ezilHCl,(R，S)-1-苯基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚酮)2-基]-甲基-六氢吡啶氯化氢)。“长效释出(sustainedrelease)”一词在此代表一治疗性药物可在一段长时间内被释放并导致一较低的尖峰血浆浓度，和/或导致一较长的Tmax(此系相较于立即释出型化合物而言)。所揭示剂量配方的长效释出部分被设计成可于至少1小时内，较佳是数小时内，的一段连续时间内，传送1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物，至一患者的消化系统内。该长效释出部分的溶离速率需足够缓慢，以致可使至少约60%，更佳是至少约70%之1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物在2小时后，仍未被释放。一般来说，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物将在12小时内被释放出至少80%，且在M小时内被释放出至少90%。所述配方中该长效释出部分的1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物，是被固定在一基质(matrix)中，该基质是由至少一种选自以下的聚合物所组成，该聚合物包括，但不限于，甲基纤维素(methylcellulose，MC)、乙基纤维素(ethylcellulose，EC)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)、羧基甲基纤维素(carboxylmethylcellulose,CMC)、微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、乙酸纤维素(celluloseacetate)、丙酸纤维素(cellulosepropionate)、乙酸丙酸纤维素(celluloseacetatepropionate)、乙酸丁酸纤维素(celluloseacetatebutyrate)、乙酸酞酸纤维素(celluloseacetatephthalate)、三乙酸纤维素(cellulosetriacetate)、聚甲基甲丙;1；希酸酉旨(polymethylmethacrylate)、聚乙基甲丙；！；希酸酉旨(polyethylmethacrylate)>聚乙二醇(polyethyleneglycol)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇-乙二醇、高分子聚合物(又称卡波姆，carbomer)及上述的组合。可用来制造基质的适当聚合物乃是以下列商品名称出售的物质，包括，但不限于，CELPHERE、EUDRAGIT、OPADRYACRYL-EZE,SURELEASE、METH0CELETH0CEL·或SURETERIC。“Tmax”一词在本文中代表摄入本发明组合物后，该活性药物或药剂(S卩，1-胺基环己烷或AChEI)在血浆中达到最高浓度所需的时间。透过将1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物与上述基质聚合物以及适当的黏合剂(binders)互相混合后，再将所得混合物直接压制成片剂，而制造出该长效释出部分。或者，该长效释出部分内可包含多数个以熟知方式(如，湿式造粒法或干式造粒法)制成的长效释出精细颗粒(particles)或丸粒(pellets)。在一实例中，该些长效释出精细颗粒或丸粒是由湿式造粒法制成，特别是以流体床造粒法制成。湿式造粒法一般包括以下步骤将药物、上述基质聚合物、稀释剂和黏合剂溶液混合，再将湿润颗粒干燥，并以适当网目的筛子过筛，进而获得具有欲求大小的颗粒。适当的黏合剂包括，但不限于，刺槐(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)、海藻酸(alginicacid)、海藻酸钠(sodiumalginate)、高分子聚合物(又称卡波姆，carbomer)、羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulosesodium)、鹿角菜胶(carrageenan)、乙酸酞酸纤维素(celluloseacetatephthalate)、长角豆胶(ceratonia)、卡波酮(copovidone)、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、甲基纤维素(methylcellulose,MC)、乙基纤维素(ethylcellulose,EC)、羰甲基纤维素(carboxylmethylcellulose,CMC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)、羟乙基甲基纤维素(hydroxyethylmethylcellulose)、轻丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、轻丙基淀粉(hydroxypropylstarch)、羟丙甲基纤维素(hypromellose)、明胶(gelatin)、淀粉(starch)、蔴糖(sucrose)、乳糖(lactose)、娃酸镁招(magnesiumaluminumsilicate)、麦芽糊精(maltodextrin)、麦芽糖(maltose)、微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、聚乙烯吡咯烧酮(polyvinylpyrrolidone)、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、聚烯吡酮(povidone)和预糊化淀粉(pregelatinizedstarch)0有用的稀释剂包括，但不限于，藻酸铵盐(ammoniumalginate)、碳酸钙(calciumcarbonate)、磷酸二氢钙(calciumphosphatedibasic)>￠^HS11(calciumphosphatetribasic)>ρ1(calciumsulfate)、纤维素(cellulose)、乙酸纤维素(celluloseacetate)、可压性糖(compressiblesugar)、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、赤藓醇(erythritol)、乙基纤维素(ethylcellulose)、果糖(fructose)、反丁烯二酸(fumaricacid)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、乳糖醇(Iactitol)、乳糖(lactose)、甘露糖(mannitol)、碳酸续(magnesiumcarbonate)、氧化续(magnesiumoxide)、麦芽糊精(maltodextrin)、麦芽糖(maltose)、微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、聚葡糖(polydextrose)、聚甲丙烯酸酯(polymethacrylates)、氯化钠(sodiumchloride)、山梨糖醇(sorbitol)、淀粉(starch)、蔗糖(sucrose)、糖丸(sugarspheres)、ARBOCELA300、LUDIPRESS和SUPERTAB。在特定实施例中，透过混合1-胺基环己烷或其的盐类、溶合物或混合物与微晶纤维素制成的糖核(如，CELPHERECP708)、至少一种上述的基质聚合物，而形成含有1-胺基环己烷的颗粒(granules)或丸粒(pellets)，亦即长效释出部分。接着，在每一含有1_胺基环己烷的丸粒外表涂覆一层长效释出薄膜，藉以制成具有长效释出效果的精细颗粒(fineparticles)，即，长效释出部分或称SR部分；该长效释出薄膜中至少包含一种上述的基质聚合物(如，EUDRAGIT')、一种稀释剂(如，滑石粉)和一种安定剂(如，柠檬酸三乙酯(TEC))。非必要地，还可在该长效释出薄膜外额外涂覆一层保护性涂层，以延缓活性药剂自其中释出。此保护性涂层可包含少一种上述的基质聚合物。在一特定实例中，此保护性涂层包含羟甲基纤维素和聚乙二醇。在另一特定实例中，此保护性涂层包含柠檬酸三乙酯和滑石。在此所述的长效释出薄膜(或称SR膜衣)或保护性涂层是以膜层形式，透过任何熟知方式(如，喷涂、浸渍或转锅涂层(pan-coating)技术)被分别沉积在长效释出丸粒与长效释出部分(或称SR部分)的外表面。所述剂量配方中的“立即释出部分(immediate-releaseportion)”被设计成在与诸如水之类的流体接触后，即可快速崩解，而使AChEI能于一段较短时间内(如，数分钟或1小时内)快速渗漏至周围环境中。立即释出部分的溶离速率需足够快，以致可使至少80%的AChEI都在最初的60分钟内被释出。一般来说，至少90%的AChEI都会在2小时内被释出。在此立即释出部分内的AChEI是以可立即释出的精细颗粒形式存在，或是以一层涂覆在该长效释出部分外表面上的涂层形式存在，或是成为含有二或多层的片剂中的一层单层，至于该片剂的另一层或是其它层则是该长效释出部分。可透过任何熟知方法(如，上述的湿式造粒法或干造粒法)来制造这些立即释出颗粒。在一实例中，将AChEI与崩散剂(disintegrants)和/或结合剂，以及吸附剂彼此混合，之后再以流体床造粒或喷雾干燥方式来处理该混合物，进而制造出具有欲求立即释出性质的颗粒。崩散剂的实例包括，但不限于，有交链的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidoneorcrospovidone)，淀粉衍生物(例如，羧甲基纤维素和纤维素衍生物)，藻酸钙，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，有交链的羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)，多库酯钠(docusatesodium)，羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose),娃酸续招(magnesiumaluminumsilicate),甲基纤维素，波拉克林钾(polacrilinpotassium)，藻酸钠，羧甲基淀粉纳(sodiumstarchglycolate)和预糊化淀粉(pregelatinizedstarch)0吸附剂的实例包括，但不限于，氢氧化铝佐剂、氧化铝、磷酸铝佐剂、阿泰母岩砂(attapulgite)、膨润土(bentonite)、粉状纤维素、胶态二氧化硅(colloidalsilicondioxide)、水辉石(hectorite)、高岭土(kaolin)(magnesiumaluminumsilicate)(magnesiumcarbonate)>微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、果胶、聚卡波非(polycarbophil)和皂石(saponite)。至少50%所制造出来的立即释出颗粒可通过网目为80的筛子；较佳是可通过网目为60的筛子；更佳是可通过网目为40的筛子；最佳是可通过网目为20的筛子。依据特定实施方式，将由上述步骤所分别制成的长效释出部分和立即释出部分，与助流剂(glidants)及润滑剂(lubricants)—起混合后，形成本揭示内容中的口服剂量配方。适当的助流剂包括，但不限于，磷酸三氢钙(calciumphosphatetribasic)、硅酸钙、粉末状纤维素、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、淀粉和滑石粉。适当的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙(calciumstearate)、甘油二十二烷酸酯(glycerylbehenate)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、十二烷基硫酸镁(magnesiumIaurylsulfate)、硬月旨酸镁(magnesiumstearate)、聚乙二酉享(polyethyleneglycol)、苯甲酸钾(potassiumbenzoate)、十二烷基硫酸钠(sodiumlaurylsulfate)、硬脂酸酰富马酸钠(sodiumstearylfumarate)、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌(zincstearate)。本揭示内容的口服剂量配方可制成片剂(tablet)、糖衣或膜衣锭(caplet)、双层片剂(bi-layertablet)、膜衣片剂(film-coatedtablet)、药丸或是胶囊。可以任何药学配方产业熟知的片剂制造技术，来制造本
发明内容的片剂。在某些实施方式中，所揭示的剂量配方是以配置在旋转打锭压模、射出或压模或磨粒机上的打孔器，将分别制成的长效释出部分与立即释出部分，直接压制成锭。在一实例中，所揭示的剂量形式是一种单层片剂，其中含有长效释出部分与立即释出部分两部分。在另一实例中，所揭示剂量形式是一种双层片剂，其中一层含有立即释出部分，另一层则含有长效释出部分。在又一实例中，所揭示剂量形式是一种膜衣式片剂，其包含有一长效释出部分，以及一层包含有该立即释出部分的膜衣覆盖(或沉积)在该长效释出部分的外表面上。该立即释出部可为一层涂层，并可以任何熟知方式(如，喷涂、浸渍或转锅涂层(pan-coating)技术)将此涂层施加在该长效释出部分的外表面上；或是以和制造长效释出部分一样的打锭或压锭技术做成该片剂的另一层。在某些实施方式中，该片剂更可包含一分半刻痕(scoringmark)在该片剂外表面中央处，以便使用者在必要时可施加压力在该分半刻痕上而将片剂一分为二，成为均勻的两半。在其它实例中，该口服剂量为一种胶囊形式，其中包含有多数个该第一药物(即，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述之混合物)的长效释出颗粒或丸粒；和多数个该第二药物(即，AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物(enantiomer)、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述之混合物)的立即释出颗粒或丸粒。依据本揭示内容该口服剂量配方的明确实例，其包含约1-80毫克之1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物，例如约5-60毫克、约23-35毫克或16-毫克之1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物；以及约1-160毫克之AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物(enantiomer)、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物，例如约5-30毫克、约8-毫克或8-12毫克的AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物。在一实例中，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物在该配方中的含量约为观毫克/剂量配方，且该AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物在该配方中的含量约为23毫克/剂量配方。在另一实例中，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物在该配方中的含量约为观毫克/剂量配方，且该AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物在该配方中的含量约为10毫克/剂量配方。在又一实例中，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物在该配方中的含量约为20毫克/剂量配方，且该AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物在该配方中的含量约为10毫克/剂量配方。需知除非另外指明，否则在本文及附随的权利要求中所述及的单数型式词，“一("a“，“an，，)或该(”the)”均涵盖其复数形式。所述实施方式与专有名词是为了阐述
发明内容之用，并非用以限制本揭示内容范畴。本揭示内容范畴也涵盖并未特意揭示于此，但本领域技术人员在阅读过本揭示内容后可轻易推知的其它实施方式。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。于本申请书中所提到的所有参考文献均全体纳入参考，以揭露并叙述该文献所记载的相关方法及/或材料。此外，文中所讨论的文献仅揭露本发明申请日前的熟知技术。并且无任何文献显示本
发明内容曾为公知技术所揭露。本
发明内容所得到的实际数据会因个别的实施条件而与本发明揭露于说明书内容中的数据有所不同。以下实施例是用来阐明本揭示内容特定实施方式并帮助本领域技术人员了解并实施本揭示内容。但本揭示内容范畴并不限于这些实施例中。实施例实施例1制造IR/SR片剂及所制成片剂的体外药物溶离表现在本实例中，分别依据实施例1.1和1.2所述步骤和条件制造出长效释出(SR)部分与立即释出(IR)部分，然后再依据实施例1.3所述步骤和条件制造出含有此立即释出(IR)部分与长效释出(SR)部分两者的片剂，又称为“IR/SR片剂”。1.1制造SR部分操作时，先制造出含有1-胺基环己烷的丸粒，接着在每一含有1-胺基环己烷的丸粒的外表面涂覆上一层长效释出膜衣(sustained-releasefilm)，又称SR膜衣。依据下表1中SR药丸配方所示各成分及比例，在流体床机上混合CELPHERE球核、1-胺基环己烷、HPMC和PEG400，并在以下参数条件下制造出含有1_胺基环己烷的丸粒。权利要求1.一种用以治疗中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)相关疾病的口服剂量配方，包含一第一药物的一长效释出部分，具有一可在12小时内释放出80%以上的该第一药物的溶离速率；及一第二药物的一立即释出部分，具有一可在60分钟内释放出80%以上的该第二药物的溶离速率；其中该第一药物是1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物，其在配方中的含量约介于1-80毫克间；且该第二药物是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，其在配方中的含量约介于1-160毫克间。2.如权利要求1所述的口服剂量配方，其中该长效释出部分包含约5-60毫克的该第一药物；且该立即释出部分包含约5-30毫克的该第二药物。3.如权利要求2所述的口服剂量配方，其中该AChEI可以是下列任一种加兰他敏(galantamine)、他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzineΑ)、兰奈哌齐(zanapezil)、甘斯替敏(ganstigmine)、苯羟基丙氨酸(phenserine)、苯乙基正星斯林(phenethylnorcymserine)、星斯林(cymserine)、噻星斯林(thiacymserine)、SPH1371、ER127528、RS1259及其的盐类或溶合物，其的镜像异构物(enantiomer)、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物。4.如权利要求3所述的口服剂量配方，其中该第一药物是1-胺基环己烷且该AChEI是多奈哌齐。5.如权利要求4所述的口服剂量配方，其中该第一药物在该配方中的含量约为23-35毫克且该第二药物在该配方中的含量约为8-毫克。6.如权利要求4所述的口服剂量配方，其中该第一药物在该配方中的含量约为16-M毫克且该第二药物在该配方中的含量约为8-12毫克。7.如权利要求4所述的口服剂量配方，其中该第一药物在该配方中的含量约为观毫克且该第二药物在该配方中的含量约为23毫克。8.如权利要求4所述的口服剂量配方，其中该第一药物在该配方中的含量约为观毫克且该第二药物在该配方中的含量约为10毫克。9.如权利要求4所述的口服剂量配方，其中该第一药物在该配方中的含量约为20毫克且该第二药物在该配方中的含量约为10毫克。10.如权利要求1所述的口服剂量配方，其中该长效释出部分中的该第一药物是被固定在一基质中，且该基质是由至少一种选自以下的聚合物所组成甲基纤维素(methylcellulose，MC)、乙基纤维素(ethylcellulose,EC)、羟丙基纤维素(hydroxypropyllcellulose,HPC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)、羧基甲基纤维素(carboxylmethylcellulose,CMC)、乙酸纤维素(celluloseacetate)、丙酸纤维素(cellulosepropionate)、乙酸丙酸纤维素(celluloseacetatepropionate)、乙酸丁酸纤维素(celluloseacetatebutyrate)、乙酸酞酸纤维素(celluloseacetatephthalate)、三乙酸纤维素(cellulosetriacetate)、聚甲基甲丙烯酸酯(polymethylmethacrylate)、聚乙基甲丙烯酸酉旨(polyethylmethacrylate)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇-乙二醇、卡波姆(carbomer)及上述的组合。11.如权利要求10所述的口服剂量配方，其中该立即释出部分是以一层薄膜的形式被沉积在该长效释出部分的外表面上。12.如权利要求1所述的口服剂量配方，其中该剂量配方可以是以下任一种形式片剂、糖衣或膜衣锭(caplet)或是胶囊。13.如权利要求12所述的口服剂量配方，其中该剂量配方是以一种片剂形式存在。14.如权利要求13所述的口服剂量配方，其中该片剂更包含一分半刻痕(ascoringmark)，位在该片剂的一外表面中央处，用以将该片剂平分成两半。15.如权利要求1所述的口服剂量配方，其中该剂量配方更包含至少一种选自下列的材料稀释剂、结合剂(binder)、润滑剂和助流剂(glidant)。16.如权利要求1所述的口服剂量配方，其中该中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)相关疾病包含阿兹海默氏症。全文摘要在此揭示一种包含立即释出部分与长效释出部分两种药物的口服剂量配方。该口服剂量配方中的立即释出部分包含乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，且立即释出部分的溶离速率为60分钟内可释出80％以上的AChEI；长效释出部分包含1-胺基环己烷且其溶离速率为可于12小时内释出80％以上的1-胺基环己烷。文档编号A61K31/445GK102573911SQ201080041928公开日2012年7月11日申请日期2010年9月29日优先权日2009年9月30日发明者丁纯铃,李怀正,林荣锦,陈倩芬申请人:晟德大药厂股份有限公司