专利名称：环孢菌素缀合物的制作方法
环孢菌素缀合物背景缺血性疾病，尤其心肌梗塞和中风，是世界范围内死亡和残疾的主要原因。缺血发作后，血流尽早恢复对限制组织损伤是必要的。但是，当对缺血细胞恢复血供时，新返回的血液可不利地影响受损的组织。这被称为再灌注损伤，并且缺血发作之后通常造成进一步损伤和细胞死亡。因此，治疗目标是减轻和避免缺血/再灌注(I/R)损伤。目前对缺血/ 再灌注损伤没有有效的治疗性处理。环孢菌素A(CsA)作为免疫抑制药品是公知的。已经提出用于治疗缺血/再灌注损伤(见N. Engl. J. Med. 395 ；5 473至481)。但是，研究环孢菌素对于治疗缺血/再灌注效力的实验模型和中试试验已经产生高度易变并且仅有轻微的作用。 本发明发现可通过选择性抑制线粒体亲环蛋白D(CyP-D)治疗缺血/再灌注损伤。 也已经发现同时抑制细胞溶胶亲环蛋白，如亲环蛋白A(CyP-A)，部分或全部抵消亲环蛋白 D抑制的有益效果。线粒体亲环蛋白D(下文“亲环蛋白D”)是亲环蛋白家族中的肽基脯氨酸顺反异构酶。也被称为亲环蛋白F和肽基脯氨酸异构酶F。亲环蛋白D位于线粒体基质中。设计为在线粒体中积聚的亲环蛋白抑制剂因此对亲环蛋白D有一定选择性。
发明内容
本发明因此提供了缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物包括与一个或多个线粒体靶向基团连接的式(I)的环孢菌素部分
权利要求
1.缀合物，或其药学上可接受的盐，所述缀合物包括与一个或多个线粒体靶向基团连接的式(I)的环孢菌素部分
2.根据权利要求I所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中 A表示
3.根据前述权利要求任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述线粒体靶向基团是亲脂性阳离子或线粒体靶向肽。
4.根据权利要求3所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述亲脂性阳离子是傷阳离子、；1|阳离子、铵阳离子、氟卩比汀、MKT-077、卩比唳輪神经酰胺、喹啉镎、脂质体阳离子、山梨醇胍、环状胍或若丹明。
5.根据前述权利要求任一项所述具有式(I’)的缀合物或其药学上可接受的盐
6.根据权利要求5所述的缀合物，其中R/表示甲基或-L1-MTG1,Rノ表示氢，R2’表示在权利要求I或2中所定义的R2，R3’表示在权利要求I或2中定义的R3或-L3-MTG3, R/表示在权利要求I或2中定义的R4, V表示异丙基，V表示-CH2CH(CH3)CH3, R/表示甲基，并且R8’表示甲基。
7.根据权利要求6所述的缀合物，其中R/表示-L1-MTG1和R/表示氢。
8.根据权利要求6所述的缀合物，其中R/表示甲基且R/表示-L3-MTG3。
9.根据权利要求7所述的缀合物，其中-L1-MTG1为式(VIII)的化合物
10.根据权利要求8所述的缀合物，其中-L3-MTG3为式(IX)的化合物
11.根据权利要求7至10任一项所述的缀合物，其中MTG1和MTG3表示三苯基镇。
12.根据权利要求7至10任一项所述的缀合物，其中MTG1和MTG3表示红色碱性染料。
13.药学组合物，其包括根据权利要求I至12任一项所述的缀合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
14.根据权利要求I至12任一项所述的缀合物，用于治疗人体或动物体。
15.根据权利要求I至12任一项所述的缀合物，用于治疗或预防易于通过抑制亲环蛋白D改善的疾病或紊乱。
16.根据权利要求15所述的缀合物，其中所述疾病或紊乱是缺血/再灌注损伤或神经变性疾病。
17.根据权利要求I至12任一项所述的缀合物在制造用于治疗如在权利要求15或16中所定义的疾病或紊乱的药剂中的应用。
18.治疗遭受或易感如权利要求15或16中所定义的疾病或紊乱的患者的方法,该方法包括向所述患者施用根据权利要求I至12任一项所述的缀合物。
19.根据权利要求I至12任一项所述的缀合物作为试验分析试剂的非治疗性应用。
全文摘要
缀合物，或其药学上可接受的盐，所述缀合物包括与一个或多个线粒体靶向基团连接的式(I)的环孢菌素部分其中A表示或，B表示甲基或乙基，R1和R1*的一个表示氢和另一个表示甲基，R2表示乙基或异丙基，R3表示氢或甲基，并且R4表示-CH2CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH3或-CH(CH3)CH2CH3。
文档编号A61P25/28GK102625716SQ201080041787
公开日2012年8月1日 申请日期2010年7月19日 优先权日2009年7月20日
发明者D·塞尔伍德, M·克朗普顿 申请人:Ucl商业有限公司