专利名称：作为nadph氧化酶抑制物的吡唑啉二酮衍生物的制作方法
作为NADPH氧化酶抑制物的吡唑啉ニ酮衍生物
技术领域：
本发明涉及式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物，其药物组合物及涉及它们用于制备治疗和/或预防下列疾病的药物的用途心血管疾病，呼吸性病症，影响代谢的病症，皮肤和/或骨疾病，神经退行性疾病，肾疾病，生殖病症，炎性病症和癌。特别是，本发明涉及有用于制备调节，显著地抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能的药学制剂的吡唑啉ニ酮衍生物。
背景技木NADPH氧化酶(NOX)是转移电子穿过生物学膜的蛋白。一般而言，电子受体是氧，电子转移反应的产物是超氧化物。因此，NOX酶的生物学功能是由氧产生活性氧(R0S)。活
性氧(ROS)是源于氧的小分子，包括氧自由基(超-氧化物阴离子[β02_]，羟基[HO·]，过氧基[R00 ·]，烷氧基[ROe]和过氧羟基[Η00·])和某些是氧化剂和/或容易转变成自由基的非-自由基。含有氮的氧化剂，诸如一氧化氮也称为活性氮(RNS)。ROS产生通常是始于超氧化物产生的反应级联。超氧化物自发，特别以低PH或由超氧化物歧化酶催化而快速歧化为过氧化氢。ROS产生级联中的其他要素包括超氧化物与ー氧化氮反应形成过氧亚硝酸，由过氧化氢的次氯酸的过氧化物酶-催化的形成，及导致羟基自由基产生的铁-催化的Fenton反应。ROS与包括其他小无机分子以及DNA，蛋白，脂质，碳水化合物和核酸的大量的分子急切地相互作用。此初始反应可产生第2自由基，由此倍增潜在损伤。ROS不仅涉及细胞损伤及杀病原体，而且涉及实际上是全部细胞和组织中的大量的可反转的调控过程。但是，尽管ROS在调节根本性的生理学过程中的重要性，ROS产生也可不可逆地毁坏或改变靶分子的功能。因而，ROS越来越鉴定为在生物学机体中损伤的主要贡献体，所谓的“氧化应激”。发炎期间，NADPH氧化酶是在炎性条件下血管细胞中ROS产生的最重要源之一(Thabut et al. , 2002, J. Biol. Chem. , 277 :22814-22821)。在肺中，组织恒定暴露于内源性地通过代谢反应(例如通过线粒体呼吸或募集的炎性细胞的活化)或外源地在空气(例如香烟或空气污染物)中产生的氧化剂。而且，相比其他组织恒定暴露于高氧张カ的肺具有显著的表面积和血供给及特别灵敏于由ROS介导的损伤(Brigham，1986，Chest, 89 (6) :859-863)0在肺部内皮细胞和平滑肌细胞中描述了NADPH氧化酶-依赖性ROS产生。应答刺激的NADPH氧化酶活化已被认为涉及呼吸性病症诸如肺部高血压和肺部血管收缩增强的发展(Djordjevic et al. , 2005, Arterioscler.Thromb. Vase. Biol.，25，519-525 ；Liua et al. , 2004，Am. J. Physiol. Lung，Cell. Mo I.Physiol.，287 :L111_118)。而且，肺部纤维化被表征为肺发炎和ROS的过量的产生。是在骨周转(例如骨吸收)中起到关键的作用的巨噬细胞-样细胞的破骨细胞通过NADPH 氧化酶-依赖性机理产生 ROS (Yang et al. , 2002，J. Cell. Chem. 84，645-654)。糖尿病已知在人和动物中增加氧化应激(例如通过葡萄糖自-氧化的ROS的增加的产生)及増加的氧化应激已被认为在糖尿病性并发症的发展中起到重要作用。已显示，糖尿病大鼠的中心视网膜中增加的过氧化物定位和内皮细胞功能障碍与视黄醛内皮细胞中 NADPH 氧化酶活性区重合(Ellis et al. , 2000, Free Rad. Biol. Med.，28:91-101 )。而且，已推荐，控制线粒体和/或发炎中的氧化应激(ROS)可为治疗糖尿病的有益方法(Pillarisetti et al. , 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408)。ROS是也通常强烈牵涉于动脉粥样硬化，细胞増殖，高血压和再灌注损伤心血管疾病的发病机制(Cai et al. , 2003, Trends Pharmacol. Sci.，24:471-478)。不仅是超氧化物产生，例如在动脉壁中，动脉粥样硬化的全部危险因素増加，但ROS也诱导许多“致动脉粥样硬化”体外细胞应答。血管细胞中ROS的形成的重要结果是一氧化氮(NO)消费。NO抑制血管疾病发展，及NO损失在心血管疾病的发病机制中重要。已报道气囊损伤之后血管壁中 NADPH 氧化酶活性的增加(Shi et al.，2001，Throm. Vase. Biol.，2001，21，739-745)。相信氧化应激或自由基损伤也是神经退行性疾病的主要成因因素。该损伤可包括线粒体异常，神经元脱髓鞘，凋亡，神经元死亡及減少的认知性能，潜在地导致进行性神经退行性病症的发展(Nunomura et al. , 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol. , 60:759-767 ；Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335)。而且，已在大量的物种中显示由精子的ROS产生，及推荐归因于精子内的NADPH氧化酶(Vernet et al.，Biol. R印rod.，2001，65:1102-1113)。提示过量的 ROS产生牵涉精子病理学，包括雄性不育和也牵涉ー些阴茎病症和前列腺癌。NADPH氧化酶是由膜结合细胞色素b558结构域和3种细胞溶质蛋白亚基，p47phox, p67phox和小GTP酶，Rac组成的多-亚基酶。已鉴定的NOX酶的7种亚型包括NOXl，N0X2，N0X3，N0X4，N0X5，DU0X1 和DU0X2(Leto et al.，2006，Antioxid Redox Signal,8(9-10):1549-61;Cheng et al.，2001，Gene，16 ;269 (1-2):131-40)。由此，源于NADPH的ROS贡献于多种疾病的发病机制，尤其心血管疾病或病症，呼吸性病症或疾病，影响代谢的疾病或病症，骨病症，神经退行性疾病，炎性疾病，生殖病症或疾病，疼痛，癌和胃肠系统的疾病或病症。因此，高度期望开发聚焦于ROS信号转导级联，尤其聚焦于NADPH氧化酶(NOX)的新活性剤。发明概述本发明针对有用于治疗和/或预防烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症诸如心血管疾病，呼吸性病症，影响代谢的病症，皮肤和/或骨疾病，神经退行性疾病，肾疾病，生殖病症，炎性病症，癌，过敏性病症，创伤，脓毒性、出血性和过敏性休克，胃肠系统的疾病或病症，血管发生和血管发生-依赖性病情的新分子。显著地，本发明涉及有用于抑制或减小细胞中的ROS产生的新分子。本发明的第I方面提供根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物,其中R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X和η如下文定义，以及其药学可接受的盐和药学活性衍生物。本发明的第2方面涉及根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X和η如下文定义，以及其药学、可接受的盐和药学活性衍生物，以用作药物。本发明的第3方面涉及药物组合物，其含有至少ー种本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，以及其药学可接受的盐和药学活性衍生物及其药学可接受的载体，稀释剂或赋形剂。本发明的第4方面在于本发明的吡唑啉ニ酮衍生物以及其药学可接受的盐和药学活性衍生物用于制备治疗或预防选自下列的疾病或病情的药物组合物的用途心血管病症，呼吸性病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经退行性病症，肾疾病，生殖病症，影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病情，炎性病症，肝疾病，疼痛，癌，过敏性病症，创伤，脓毒性、出血性和过敏性休克，胃肠系统的疾病或病症，血管发生和血管发生-依赖性和/或其他与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶关联的疾病和病症(NADPH氧化酶)。本发明的第5方面涉及治疗患选自下列的疾病或病情的患者的方法心血管病症，呼吸性病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经退行性病症,肾疾病,生殖病症，影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病情，炎性病症，肝疾病，疼痛，癌，过敏性病症，创伤，脓毒性、出血性和过敏性休克，胃肠系统的疾病或病症，血管发生和血管发生-依赖性和其他与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶关联的疾病和/或病症(NADPH氧化酶)。方法包括给有需求的患者施用根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X和η如下文定义，以及其药学可接受的盐和药学活性衍生物。本发明的第6方面涉及根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X和η如下文定义，以及其药学可接受的盐和药学活性衍生物，其用于治疗选自下列的疾病或病情心血管病症,呼吸性病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经退行性病症,肾疾病，生殖病症，影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病情，炎性病症，肝疾病，疼痛，癌，过敏性病症，创伤，脓毒性、出血性和过敏性休克，胃肠系统的疾病或病症，血管发生和血管发生-依赖性和其他与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶关联的疾病和/或病症(NADPH氧化酶)。本发明的第7方面涉及本发明的根据式(II)的吡唑啉ニ酮衍生物中间体。本发明的第8方面涉及制备本发明的式(II)的中间体的方法。本发明的第9方面涉及制备根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物的方法，其中R1，R3,R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如下文定义，且 R2 是 H。本发明的第10方面涉及制备根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物的方法，其中R1，! 2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如下文定义。本发明的其他特征和优势将从下列详述显而易见。发明详述下列段落提供组成本发明的化合物的各种化学部分的定义，且g在贯穿说明书和权利要求应用，除非另外明白地设置的定义提供更广定义。术语“烷基”当単独或与其他术语组合使用时，包含直链或分支的C1 C2tl烷基，其是指具有I 20个碳原子的单价烷基。此术语以下列基团为例诸如甲基，こ基，η-丙基，i_丙基，丁基，S— 丁基，i_ 丁基，t_ 丁基，n_戍基，1_こ基丙基，2-甲基丁基，3_甲基丁基，2，2-ニ甲基丙基，η-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，η-庚基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，η-庚基，η-辛基，η-壬基，η-癸基，四氢栊 牛儿基，η-十二烧基，η-十ニ烧基，η-十四烧基，η-十五烧基，η-十六烧基，η-十八烧基，η-十九烷基和η- 二十烷基等。优选地，这些包括C1 C9烷基，更优选C1 C6烷基，尤其优选C1 C4烷基，其依类推，分别指称具有I 9个碳原子的单价烷基，具有I 6个碳原子的单价烷基和具有I 4个碳原子的单价烷基。特别，那些包括C1 C6烷基。术语〃烯基”当単独或与其他术语组合使用时，包含直链或分支的C2 C2tl烯基。其可在任何可利用的位置具有任何可利用的数的双键，及双键构型可为(E)或(Z)构型。此术语以下列基团为例诸如こ烯基，烯丙基，异烯丙基，I-丙烯基，2-甲基-I-丙烯基，I- 丁稀基，2- 丁稀基，3- 丁稀基，2-こ基-I- 丁稀基，3_甲基_2_ 丁稀基，I-戍稀基，2-戍稀基，
3-戍稀基，4-戍稀基，4-甲基-3_戍稀基，I-己稀基，2-己稀基，3-己稀基，4-己稀基，5-己烯基，I-庚烯基，I-羊烯基，猶牛儿基，I-癸烯基，I-十四烯基，I-十八烯基，9-十八烯基，I-二十烯基和3，7，11，15-四甲基-1 -十六烯基，等。优选地，这些包括C2 C8烯基，更优选 C2 C6烯基。其中，尤其优选こ烯基或こ烯基(-CH=CH2)，Π-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH=CH2)，异稀丙基，I-丙稀基，2-甲基-I-丙稀基，I- 丁稀基，2- 丁稀基和3-甲基-2- 丁稀基等。术语〃炔基”当単独或与其他术语组合使用时，包含直链或分支的C2 C2tl炔基。其可在任何可利用的位置具有任何可利用的数的三键。此术语以下列基团为例诸如可具有2 20的碳数，及任选地双键的炔基，诸如こ炔基(-C E CH)，I-丙炔基，2-丙炔基(炔丙基-CH2C ^ CH), 2- 丁炔基，2-戊烯-4-炔基，等。特别，这些包括C2 C8炔基，更优选C2 C6炔基等。优选那些包括是指具有2 6个碳原子及具有至少I或2个炔基不饱和位点的基团的C2 C6炔基。术语“杂烷基”是指C1 C12-烷基，优选C1 C6-烷基，其中至少ー个碳被选自0，N或S的杂原子取代，包括2-甲氧基こ基等。术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多稠环(例如，茚基，萘基)的6 14个碳原子的不饱和的芳族碳环基团。芳基包括苯基，萘基，蒽基，菲基等。术语 C6烷基芳基”是指具有C1 C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基，乙
基苯基等。术语“芳基C1 C6烷基”是指具有芳基取代基的C1 C6烷基，包括3-苯基丙烷
基，苄基等。术语“杂芳基”是指单环杂芳族，或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳族基团的特定例包括任选地取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，I, 2，3-三唑基，I, 2，4-三唑基，I, 2，3-噁ニ唑基，I, 2，4-噁ニ唑基，I, 2，5-噁ニ唑基，I, 3，4-噁ニ唑基，I, 3，4-三嗪基，I, 2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3- ニ氢]苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹嗪基，喹唑啉基，酞嗪基，喹喔啉基，噌啉基，萘啶基，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，2-b]吡啶基，吡啶并[4，3-b]吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，咕吨基或苯并喹啉基。术语 C6烷基杂芳基”是指具有C1 C6烷基取代基的杂芳基，包括甲基呋喃基等。术语“杂芳基C1 C6烷基”是指具有杂芳基取代基的C1 C6烷基，包括呋喃基甲基等。
术语“C2 C6烯基芳基”是指具有C2 C6烯基取代基的芳基，包括こ烯基苯基等。术语“芳基C2 C6烯基”是指具有芳基取代基的C2 C6烯基，包括苯基こ烯基等。术语“C2 C6烯基杂芳基”是指具有C2 C6烯基取代基的杂芳基，包括こ烯基吡唆基等。术语“杂芳基C2 C6烯基”是指具有杂芳基取代基的C1 C6烯基，包括吡啶基こ稀基等。术语“C3 C8-环烷基”是指具有单环(例如，环己基)或多稠环(例如，正冰片基)的3 8个碳原子的饱和的碳环基。C3 C8-环烷基包括环戊基，环己基，正冰片基等。术语“杂环烷基”是指根据定义以上的C3 C8-环烷基，其中达3个碳原子被选自O, S，NR的杂原子取代，R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢!咲喃基等。术语 C6烷基C3 C8-环烷基”是指具有C1 C6烷基取代基的C3 C8-环烧基，包括甲基环戍基等。术语“C3 C8-环烷基C1 C6烷基”是指具有C3 C8-环烷基取代基的C1 C6烧基，包括3-环戍基丙基等。术语 C6烧基杂环烧基”是指具有C1 C6烧基取代基的杂环烧基基团，包括
4-甲基哌啶基等。术语“杂环烧基C1 C6^基”是指具有杂环烧基取代基的C1 C6^基,包括(I-甲基哌啶-4-基)甲基等。术语“羧基”是指基团-C (O) 0H。术语“羧基C1 C6烷基”是指具有羧基取代基的C1 C6烷基，包括2-羧こ基等。术语“酰基”是指基团-C(O)R,其中R包括H，“烷基”，优选 C6烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“c3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“C3 C8-环烷基C1 C6烷基”或“杂环烷基C1 C6烷基”，包括こ酰等。术语“酰基C1 C6烷基”是指具有酰基取代基的C1 C6烷基，包括2-こ酰こ基
坐寸ο术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基，包括2-こ酰苯基等。术语“酰氧基”是指基团-OC (O) R，其中R包括H，"C1 C6烷基”，“C2 C6烯基”，“C2 C6炔基，，，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基C2 C6烯基，，，“杂芳基C2 C6烯基，，，“芳基C2 C6炔基，，，“杂芳基C2 C6炔基”，“C3 C8-环烷基C1 C6烷基”，或“杂环烷基C1 C6烷基”，包括こ酰氧基等。术语“酰氧基C1 C6烷基”是指具有酰氧基取代基的C1 C6烷基，包括2-(こ基擬基氧基)こ基等。术语“烷氧基”是指基团-0-R，其中R包括“C1 C6烷基“，“芳基”，“杂芳基”，“芳
基C1 C6烷基”或“杂芳基C1 C6烷基”。优选的烷氧基包括例如，甲氧基，こ氧基，苯氧基等。术语“烧氧基C1 C6烧基”是指C1 C6烧基具有烧氧基取代基，包括甲氧基こ基
坐寸ο
术语“烷氧羰基”是指基团-C (0)0R，其中R包括“C1 C6烷基”，“芳基”，“杂芳基”，
“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”或“杂烷基”。术语“烧氧擬基C1 C6烧基”是指具有烧氧擬基取代基的C1 C6^基,包括2_ (节氧基擬基)こ基等。术语“氨基羰基”是指基团-C(O) NRR’，其中R和R’独立地是H，C1 C6烷基，芳
基，杂芳基，“芳基C1 C6烷基”或“杂芳基C1 C6烷基”，包括N-苯基羰基等。术语“氨基羰基C1 C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2- ( ニ甲基氨基羰基)こ基，N-こ基こ酰氨基，N, N- ニこ基-こ酰氨基等。术语“酰氨基”是指基团-NRC(O) R’，其中R和R’独立地是H^C1 C6烷基”，“C2 C6烯基，，，“C2 C6炔基，，，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基C2 C6烯基，，，“杂芳基C2 C6烯基，，，“芳基C2 C6炔基”，“杂芳基C2 C6炔基”，“环烷基C1 C6烷基”，或“杂环烷基C1 C6烷基”，包括こ
酸氣基等。术语“酰氨基C1 C6烷基”是指具有酰氨基取代基的C1 C6烷基，包括2-(丙酰氨基)こ基等。术语“脲基”是指基团-NRC (O) NR’ R”，其中R，R’和R”独立地是H^C1 C6烷基”，“烯基”，“炔基”，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，“C1 C6芳基”，“杂芳基”，“芳基C1 C6烷
基，，，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基C2 C6烯基，，，“杂芳基C2 C6烯基，，，“芳基C2 C6炔基”，“杂芳基C2 C6炔基”，“环烷基C1 C6烷基”，或“杂环烷基C1 C6烷基”，和其中R’和R”和与之连接的氮原子一起，可任选地形成3 8-元杂环烷基环。术语“脲基C1 C6烷基”是指具有脲基取代基的C1 C6烷基，包括2- (N’ -甲基服基)こ基等。术语“氨基甲酸酷”是指基团-NRC(O)OR'其中R和R’独立地是 C6烷基”，“C2 C6烯基”，“C2 C6炔基”，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1 C6
烷基芳基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基C2 C6烯基”，“杂芳基C2 C6烯基”，“芳基C2 C6炔基”，“杂芳基C2 C6炔基”，“环烷基C1 C6烷基”，或“杂环烷基C1 C6烷基”和任选地R也可为氢。术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’独立地是H^C1 C6烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1 C6烷基芳基”，“C1 C6烷基杂芳基”，“环烷基”，或“杂环烷基”，和其中R和R’和与之连接的氮原子一起，可任选地形成3 8-元杂环烷基环。术语“氨基烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)こ基等。术语“铵”是指带正电基团-N+RR’ R”，其中R，R’和R”独立地是 C6烷基”，"C1 C6烷基芳基”，"C1 C6烷基杂芳基”，“环烷基”，或“杂环烷基”，和其中R和R’和与之连接的氮原子一起，可任选地形成3 8-元杂环烷基环。术语“按烧基”是指具有按取代基的烧基，包括1_こ基卩比略烧鐵等。术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘原子。术语“磺酰氧基”是指基团-OSO2-R，其中R选自'C1 (6烷基”，被卤素取代的"C1 C6烷基”，例如，-OSO2-CF3基团，“C2 C6烯基，，，“炔基”，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基，，，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基C2 C6烯基，，，、“杂芳基C2 C6烯基”，“芳基C2 C6炔基”，“杂芳基C2 C6炔基”，“环烷基C1 C6烷基”，或“杂环烧基烧基”。术语“磺酰氧基C1 C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酸氧基)こ基等。术语“磺酰”是指基团“-S02-R”，其中R选自“芳基”，“杂芳基”，“ C1 C6烷基”，
被卤素取代的"C1 C6烷基”，例如，-SO2-CF3基团，“C2 C6烯基，，，“C2 C6炔基，，，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基C2 C6烯基，，，“杂芳基C2 C6烯基，，，“芳基C2 C6炔基，，，“杂芳基C2 C6炔基，，，“环烧基C1 C6烧基”，或“杂环烧基C1 C6烧基”。术语“磺酰C1 C6烷基”是指具有磺酰取代基的烷基，包括2-(甲磺酰)こ基等。术语“亚硫酰”是指基团“_S(0)_R”，其中R选自“烷基”，被卤素取代的“烷基”，例如，-SO-CF3基团，“C2 C6烯基，，，“C2 C6炔基，，，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基C2 C6烯基，，，“杂芳基C2 C6烯基，，，“芳基C2 C6炔基，，，“杂芳基C2 C6炔基，，，“C3 C8-环烷基C1 C6烷基”，或“杂环烷基C1 C6烷基”。术语“亚硫酰烷基”是指具有亚硫酰取代基的烷基，包括2-(甲基亚硫酰)こ基等。术语“硫烷基”是指基团-S-R，其中R包括HZC1 C6烷基”，被卤素取代的“C1 C6烷基”，例如，-S-CF3基团，“C2 C6烯基，，，“C2 C6炔基，，，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基，，，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基C2 C6烯基，，，“杂芳基C2 C6烯基”，“芳基C2 C6炔基”，“炔基杂芳基”，“环烷基C1 C6烷基”，或“杂环烧基C1 C6烧基”。优选的硫烧基包括甲基硫烧基，こ基硫烧基，等。术语“硫烧基C1 C6烧基”是指具有硫烧基取代基的C1 C5-烧基，包括2_ (こ基硫烧基)こ基等。术语“磺酰氨基”是指基团-NRS02-R’，其中R和R’独立地是 C6烷基”，“C2 C6烯基，，，“C2 C6炔基，，，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基C2 C6烯基”，“杂芳基C2 C6烯基”，“芳基C2 C6炔基”，“杂芳基C2 C6炔基”，“C3 C8-环烷基C1 C6烷基”，或“杂环烷基C1 C6烷基”。术语“磺酰氨基C1 C6烷基”是指具有磺酰氨基取代基的烷基，包括2-(こ基磺酰氨基)こ基等。 术语〃氨基磺酰〃是指基团-SO2-NRR'，其中R和R’独立地是H，"C1 C6烷基”，“C2 C6烯基，，，“C2 C6炔基，，，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1 C6烷基”，“杂芳基C1 C6烷基”，“芳基烯基”，“杂芳基C2 C6烯基”，“芳基C2 C6炔基”，“杂芳基C2 C6炔基”，“ C3 C8-环烷基C1 C6烷基”，或“杂环烷基C1 C6烷基”，及其中R和R’和与之连接的氮原子一起，可任选地形成3 8-元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环己基氨基磺酰，哌啶基磺酰等。术语“氨基磺酰C1 C6烷基”是指具有氨基磺酰取代基的C1 C6烷基，包括2-(环己基氨基磺酰)こ基等。
除非被个体取代基的定义另外约束，全部以上取代基应理解为全部任选地取代的。
除非被个体取代基的定义另外约束，术语“取代的”是指被选自下列的I 5种取代基取代的基团'C1 C6烷基”，“C2 C6烯基”，“C2 C6炔基”，“C3 C8-环烷基”，“杂环烷基”，iiC1 C6烷基芳基”，"C1 C6烷基杂芳基”，"C1 C6烷基环烷基”，"C1 C6烷基杂环烷基”，“氨基”，“氨基磺酰”，“铵”，“酰基氨基”，“氨基羰基”，“芳基”，“杂芳基”，“亚硫酰”，
“磺酰”，“烷氧基”，“烷氧基羰基”，“氨基甲酸酷”，“硫烷基”，“卤素”，三卤甲基，氰基，羟基，疏基7硝基7等。术语“药学可接受的盐或复合物”是指以下特定的式(I)的化合物的盐或复合物。该盐的例包括，但不限于通过式(I)的化合物与有机或无机碱(诸如金属阳离子(诸如选自碱金属(钠，钾或锂)，碱土金属(例如钙或镁)的那些)的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)，或与有机伯，仲或叔烷基胺反应形成的碱加成盐。胺盐源于甲胺，ニ甲基胺，三甲胺，こ胺，ニこ基胺，ニこ基胺，吗啉，N-Me-D-葡萄糖胺，N, N’ -双(苯甲基)-1，2-こ烧ニ胺,缓血酸胺，こ醇胺，ニこ醇胺，こニ胺，N-甲基吗啉，普鲁卡因，哌啶，哌嗪等涵盖在本发明的范围之内。盐也包括与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸诸如こ酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，富马酸，马来酸，抗坏血酸，苯甲酸，鞣酸，棕榈酸，藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，萘ニ磺酸，及聚-半乳糖醛酸形成的盐。“药学活性衍生物”是指在施用给受者后，能直接或间接提供本文公开的活性的任何化合物。术语“间接"也包括可经内源性酶或代谢转化为活跃的形式的药物的药物前体。药物前体是具有化学或代谢可分解的基团的根据本发明且呈现NADPH氧化酶抑制活性的化合物的衍生物，及可通过在生理条件下溶剂解离而体内转变为药学活性化合物的化合物。本发明还包括本发明的化合物的任何互变异构体。术语“心血管病症或疾病”包含动脉粥样硬化，尤其与内皮功能障碍关联的疾病或病症，包括但不限于高血压，I型或II型糖尿病的心血管并发症，内膜增生，冠状心脏病，脑，冠状或动脉血管痉挛，内皮功能障碍，包括充血性心力衰竭的心カ衰竭，外周动脉疾病，再狭窄，支架导致的创伤，中风，缺血性发作，血管并发症诸如器官移植之后，心肌梗塞，高 血压,动脉粥样硬化性噬斑形成,血小板聚集,心绞痛,动脉瘤,主动脉解剖,缺血性心脏病，心脏肥大，肺部栓子，血栓性事件包括深静脉血栓形成，如在器官移植，心脏直视手木，血管成形术，出血性休克，包括心脏，脑，肝，肾，视网膜和肠的缺血性器官的血管成形术中通过血流恢复或氧递送的缺血之后导致的损伤。术语“呼吸性病症或疾病”包含支气管哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，成年呼吸性综合征，囊性纤维化，肺病毒感染(流感)，肺部高血压，特发性肺部纤维化和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。术语“过敏性病症”包括花粉症和哮喘。术语“创伤”包括多发性创伤。术语“影响代谢的疾病或病症”包括肥胖症，代谢综合征和II型糖尿病。术语“皮肤疾病或病症”包括银屑病，湿疹，皮炎，创伤治愈及瘢痕形成。术语“骨病症”包括骨质疏松症，骨质疏松症，骨硬化，牙周炎和甲状旁腺功能亢进症。术语“神经退行性疾病或病症”包括表征为中枢神经系统(CNS)变性或改变，尤其在神经元水平的疾病或状态,诸如阿尔茨海默病，帕金森病,亨廷顿病,肌萎缩侧索硬化症，癫痫和肌肉营养不良。其还包含神经-炎性及脱髓鞘状态或疾病诸如脑白质病，及脑白质
营养不良症。术语“脱髓鞘”是 指CNS的状态或疾病，包括轴突周围的髓磷脂的降解。在本发明的情景中，术语脱髓鞘疾病g在包括包含使细胞脱髓鞘的过程的病情，诸如多发性硬化，进行性多灶性脑白质病(PML)，脊髓病，涉及CNS之内的自身反应性白细胞的任何神经炎症病情，先天性代谢病症，伴随异常髓鞘形成的神经病变，药物诱导的脱髓鞘，辐射诱导的脱髓鞘，遗传性脱髓鞘病情，朊病毒诱导的脱髓鞘病情，脑炎诱导的脱髓鞘或脊髄损伤。优选地，病情是多发性硬化。术语“肾疾病或病症”包括糖尿病性肾病，肾衰竭，肾小球肾炎，氨基糖苷和钼化合物的中毒性肾损害和机能亢进膀胱。在特定实施方式中，本发明的术语包括慢性肾疾病或病症。术语“生殖病症或疾病”包括勃起功能障碍,生育病症,前列腺肥大和良性前列腺肥大。术语“影响眼和/或晶状体的疾病或病症”包括白内障，其包括糖尿病性白内障，白内障手术后晶状体的再浑浊化，糖尿病性和其他形式的视网膜病变。术语“影响内耳的病情”包括老年聋，耳鸣，Meniere氏病和其他平衡问题，椭圆囊结石，前庭偏头痛，及噪音诱导的听カ损失和药物诱导的听カ损失(耳毒性)。术语“炎性病症或疾病”是指炎性肠疾病，脓毒症，脓毒性休克，成年呼吸窘迫综合征，胰腺炎，创伤诱导的休克，支气管哮喘，过敏性鼻炎，类风湿性关节炎，慢性类风湿性关节炎，动脉硬化，脑内出血，脑梗塞，心カ衰竭,心肌梗塞,银屑病,囊性纤维化，中风,急性支气管炎，慢性支气管炎，急性细支气管炎，慢性细支气管炎，骨关节炎，痛风，脊髄炎，強直性脊柱炎，Reuter综合征，银屑病关节炎，椎关节炎，青少年关节炎或青少年強直性脊柱炎，反应性关节炎，感染性关节炎或感染后关节炎，淋球菌关节炎，梅毒性关节炎，莱姆病，"脉管炎综合征"诱导的关节炎，结节性多发性动脉炎，过敏性脉管炎，Luegenec肉芽肿病，类风湿性多肌痛，关节细胞风湿病，钙结晶沉积关节炎，假痛风，非-关节炎风湿病，滑囊炎，腱鞘炎，上髁发炎(网球肘)，腕管综合征，重复使用(打字)所致的病症，混合的形式的关节炎，神经病关节病，出血性关节炎，血管紫癜，肥大性骨关节病，多中心网状组织细胞增多症，特定疾病诱导的关节炎，血色素沉着，铼刀状细胞疾病和其他血红蛋白异常，高脂蛋白血症，异常丙种球蛋白血症，甲状旁腺功能亢进症，肢端肥大症，家族性地中海发热，Bechet氏病，系统性自身免疫疾病，红斑狼疮，多发性硬化和克罗恩病如复发性多软骨炎，慢性炎性肠疾病(IBD)或相关的疾病，其需要给哺乳动物以对于抑制NADPH氧化酶足够的剂量施用治疗剂有效剂量的式(I)表示的化合物。术语“肝疾病或病症”包括肝纤维化，酒精诱导的纤维化，脂肪变性和非酒精脂肪性肝炎。术语〃关节炎〃是指急性风湿性关节炎，慢性类风湿性关节炎，衣原体关节炎，慢性吸收关节炎，乳糜关节炎，关节炎基于的肠疾病，丝虫关节炎，淋病关节炎，痛风性关节炎，血友病性关节炎，肥大性关节炎，青少年慢性关节炎，Lyme关节炎，新生儿马驹关节炎，结节性关节炎，褐黄病性关节炎，银屑病关节炎或化脓性关节炎，或相关的疾病，其需要给哺乳动物以对于抑制NADPH氧化酶足够的剂量施用治疗剂有效剂量的式(I)表示的化合物。术语“疼痛”包括与炎性疼痛关联的痛觉过敏。术语“癌”是指癌(例如，纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，成骨肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮瘤，骨膜瘤，间皮瘤，Ewing氏肿瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巣癌，肾癌，前列腺癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头癌，乳头腺癌，囊腺癌，髓质癌，支气管原性癌，肾细胞癌，肝细胞癌，胆管上皮癌，绒毛膜癌，精原细胞瘤，胚性癌，维尔姆斯氏肿瘤，子宫颈癌，睾丸瘤，肺癌，小-细胞肺癌，肺腺癌，膀胱癌或上皮癌)或相关的疾病，其需要给哺乳动物以对于抑制NADPH氧化酶足够的剂量施用治疗剂有效剂量的式(I)表示的化合物。术语“胃肠系统的疾病或病症”，包括胃粘膜病症缺血性肠疾病管理，肠炎/结肠炎，癌化学治疗，或中性粒细胞减少症。 术语“血管发生”包括萌芽血管发生，套叠性血管发生，血管发生，动脉发生和淋巴管发生。血管发生是自先存毛细管或毛细管后微静脉的新血管形成及在病理学条件诸如癌，关节炎和发炎中的新血管发生。广泛的组织，或包含组织的组织的器官可支持疾病状态下的血管发生，包括血管可在血管发生刺激后侵入的皮肤，肌肉，肠，结缔组织，关节，骨等组织。如本文所用，术语〃血管发生-依赖性病情〃 g在表示血管发生或血管发生的过程维持或增加病理学条件的病情。血管发生得自由是内皮细胞前体的成血管细胞出现的新血管形成。两种过程导致新血管形成，及包括在术语血管发生-依赖性病情的含义内。类似地，本文所用的术语〃血管发生〃 g在包括血管新形成，诸如由血管发生出现的那些，以及由已存在的血管，毛细管和微静脉的分支及萌芽出现的那些。术语“血管发生抑制性〃是指其在降低新生血管形成的程度，量或速度中有效。实现降低内皮细胞増殖的程度，量或速度或组织中的迁移是抑制血管发生的特定例。血管发生抑制性活性特别有用于治疗任何癌，如其靶向肿瘤生长过程，及在肿瘤组织新生血管形成缺失的情况下，肿瘤组织不获得需要的营养，生长慢，停止额外的生长，退行及最終成为导致杀肿瘤的坏死性。而且，血管发生抑制性活性特别有用于治疗任何癌，如其针对转移形成特别有效，因为它们的形成也需要原发性肿瘤的血管化，从而转移性癌细胞可出原发性肿瘤，和它们在第二位点的建立需要新生血管形成，以支持转移生长。如本文所用，“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”等通常是指获得期望的药理学和生理学效应。效应可在防止或部分防止疾病，症状或其病情情景下是预防性的，和/或可在部分或完全治愈疾病，病情，症状或归因于疾病的不利效果的情境下是治疗性的。本文所用的术语“治疗”盖任何在哺乳动物中，特别人中疾病的治疗，及包括(a)在可易感于疾病但尚未诊断患该疾病的受试者中自发生防止疾病；(b)抑制疾病，S卩，拦阻其发展；或减轻疾病，即，导致疾病和/或其症状或病情的恢复。本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。例如，本发明涵盖的哺乳动物包括人，灵长类动物，家养的动物诸如牛，绵羊，猪，马等。本发明的情景中使用的术语“抑制物”定义为完全或部分抑制NADPH氧化酶的活性和/或抑制或减少活性氧(ROS)的产生的分子。本发明的化合物在ー实施方式中，本发明提供根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物
(I)其中R1选自H ;任选地取代的烷氧羰基；任选地取代的C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6炔基；任选地取代的烷氧基；任选地取代的烷氧基C1 C6烷基；任选地取代的氨基烷基；任选地取代的酰基；任选地取代的芳基诸如任选地取代的苯基(例如2-氯苯基，2-甲氧基苯基);任选地取代的C1 C6烷基芳基；任选地取代的芳基C1 C6烷基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的C1 C6烷基杂芳基；任选地取代的杂芳基C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基芳基；任选地取代的芳基C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6烯基杂芳基；任选地取代的杂芳基C2 C6烯基；任选地取代的C3 C8-环烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的C1 C6烷基C3 C8-环烷基；任选地取代的C3 C8-环烷基C1 C6烷基；任选地取代的C1 C6烷基杂环烷基和任选地取代的杂环烷基C1 C6烷基；R2选自H ;任选地取代的烷氧羰基；任选地取代的酰基；任选地取代的酰基C1 C6烷基；任选地取代的C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6炔基；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的C3 C8-环烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的C3 C8-环烷基C1 C6烷基；任选地取代的杂环烷基C1 C6烷基；任选地取代的芳基C1 C6烷基和任选地取代的杂芳基C1 C6烷基；R3选自H ;任选地取代的烷氧羰基；任选地取代的酰基；任选地取代的ら (6烷基；任选地取代的C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6炔基；任选地取代的芳基；任选地取代的C1 C6烷基芳基；任选地取代的芳基C1 C6烷基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的C1 C6烷基杂芳基；任选地取代的杂芳基C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基芳基；任选地取代的芳基C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6烯基杂芳基；任选地取代的杂芳基C2 C6烯基；任选地取代的C3 C8-环烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的C1 C6烷基C3 C8-环烷基；任选地取代的C3 C8-环烷基C1 C6烷基；任选地取代的C1 C6烷基杂环烷基和任选地取代的杂环烷基C1 C6烷基；R4，R5, R6, R7, R8和R9独立地选自H ;南素；硝基；任选地取代的C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6炔基；任选地取代的氨基；任选地取代的氨基烷基；任选地取代的烷氧基；任选地取代的烷氧基C1 C6烷基；RW选自H和任选地取代的C1 C6烷基；Rn选自H ;任选地取代的烷氧羰基；任选地取代的酰基；任选地取代的C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6炔基；任选地取代的烷氧基；任选地取代的烷氧基C1 C6烷基；任选地取代的氨基烷基；任选地取代的酰基；任选地取代的芳基；任选地取代的C1-C6烷基芳基；任选地取代的芳基C1 C6烷基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的C1 C6烷基杂芳基；任选地取代的杂芳基C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基芳基；任选地取代的芳基C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6烯基杂芳基；任选地取代的杂芳基C2 C6烯基；任选地取代的C3 C8-环烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的C1 C6烷基C3 C8-环烷基；任选地取代的C3 C8-环烷基C1 C6烷基；任选地取代的C1 C6烷基杂环烷基和任选地取代的杂环烷基C1 C6烷基；R12选自H ；-Z-NR13R14 ；-CHR17R18 ;任选地取代的烷氧羰基诸如任选地取代的羧酸酯(例如叔-丁基羧酸酷)；任选地取代的酰基；任选地取代的C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6炔基；任选地取代的烷氧基；任选地取代的烷氧基C1-C6烷基；任选地取代的氨基烷基；任选地取代的酰基；任选地取代的芳基；任选
地取代的C1 C6烷基芳基；任选地取代的芳基C1 C6烷基诸如任选地取代的苯基C1 C6烷基诸如任选地取代的苯基甲基(例如苄基，2-氯苄基，3-甲氧基苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-甲氧基苄基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的C1 C6烷基杂芳基；任选地取代的杂芳基C1 C6烷基诸如任选地取代的吡啶C1 C6烷基(例如任选地取代的吡啶甲基诸如吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基)或任选地取代的呋喃基C1 C6烷基(例如任选地取代的呋喃甲基诸如呋喃-3-基甲基)或任选地取代的吡唑基C1 C6烷基(例如任选地取代的吡唑基甲基诸如I-甲基-IH-吡唑-3-基；任选地取代的C2 C6烯基芳基；任选地取代的芳基C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6烯基杂芳基；任选地取代的杂芳基C2 C6烯基；任选地取代的C3 C8-环烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的C1 C6烷基C3 C8-环烷基；任选地取代的C3 C8-环烷基C1 C6烷基；任选地取代的C1 C6烷基杂环烷基和任选地取代的杂环烷基C1 C6烷基；R13，R14, R17和R18独立地选自H ;任选地取代的C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6炔基；任选地取代的芳基；任选地取代的C1 C6烷基芳基；任选地取代的芳基C1 C6烷基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的C1 C6烷基杂芳基；任选地取代的杂芳基C1 C6烷基；任选地取代的C2 C6烯基芳基；任选地取代的芳基C2 C6烯基；任选地取代的C2 C6烯基杂芳基；任选地取代的杂芳基C2 C6烯基；任选地取代的C3 C8-环烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的C1 C6烷基C3 C8-环烷基；任选地取代的C3 C8-环烷基C1 C6烷基；任选地取代的C1 C6烷基杂环烷基和任选地取代的杂环烷基C1 C6烷基；X选自0，NR12,S，S=O和S (O)2 ;Z选自C(0) ；C(S)和SO2 ;n是选自O和I的整数；以及其药学可接受的盐和药学活性衍生物。组合物本发明提供作为组合物的药物或治疗剂，和用于治疗患医疗病症，及尤其是NADPH氧化酶介导的病症的患者，优选哺乳动物患者，及最优选人患者的方法，所述病症诸如心血管病症或疾病，呼吸性病症或疾病，影响代谢的疾病或病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症病症,神经退行性病症，肾疾病，生殖病症,影响眼和/或晶状体的疾病或病症,影响内耳的病情，炎性病症或疾病，肝疾病，疼痛，癌，血管发生，血管发生-依赖性病情和/或胃肠系统的疾病或病症。本发明的药物组合物可含有本文所述的任何形式的一种或更多吡唑啉ニ酮衍生物。本发明的组合物可还包含一种或更多药学可接受的额外的成分，诸如矾，稳定剂，抗微生物剂，缓冲剂，着色剂，调味剂，佐剂，等。
本发明的化合物，与常规采用的佐剂，载体，稀释剂或赋形剂一起可成为药物组合物和其单元剂量形式，及成为可作为固体，诸如片剂或填充的胶囊，或液体诸如溶液，悬浮液，乳剤，酏剂或填充其的胶囊(全部用于ロ服使用)采用的形式，或成为用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液形式。该药物组合物和其单元剂型可以常规比例包含成分，有或无额外的活性化合物或原理，及该单元剂型可含有与g在的要采用的每天剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。本发明的组合物优选可注射。本发明的组合物也可为液体制剂，包括但不限于含水或油性悬浮液，溶液，乳剤，浆体和酏剂。适合于ロ服施用的液体形式可包括用缓冲剂，悬浮剂及分注剂，着色剂，香料等的适合的含水或非-含水媒质。组合物也可制成用于在使用之前用水或其他适合的媒质再构成的干产物。该液体制剂可含有添加剤，包括但不限于悬浮剂，乳化剤，非-含水媒质和防腐剤。悬浮剂包括，但不限干，山梨糖醇浆体，甲基纤维素，葡萄糖/糖浆体，明胶，羟こ基纤维素，羧甲基纤维素，硬酯酸铝凝胶，及氢化的可食用脂肪。乳化剂包括，但不限干，卵磷脂，单油酸山梨糖醇酐，及阿拉伯胶。无水媒质包括，但不限干，可食用油，杏仁油，分级分离的椰子油，油性酷，丙ニ醇和こ基醇。防腐剂包括，但不限干，甲基或丙 基P-轻基苯甲酸酯和山梨酸。其他物质以及处理技术等描述于Part 5of Remington’sPharmaceutical Sciences,21st Edition, 2005, University of the Sciences inPhiladelphia, Lippincott Williams&Wilkins,将其通过引用并入本文。本发明的固体组合物可为以常规方式配制的片剂或锭剂形式。例如，用于ロ服施用的片剂和胶囊可含有常规赋形剂，包括但不限于结合剂，填料，润滑剂，崩解剂和润湿剂。结合剂包括，但不限于，浆体，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，淀粉胶浆和聚こ烯吡咯烷酮。填料包括，但不限于，乳糖，糖，微晶纤维素，玉米淀粉，磷酸钙，及山梨糖醇。润滑剂包括，但不限于，硬酯酸镁，硬脂酸，滑石粉，聚こニ醇，及氧化硅。崩解剂包括，但不限于，马铃薯淀粉和淀粉ニ醇酸钠。润湿剂包括，但不限于，月桂基硫酸钠。片剂可根据本领域熟知的方法包被。可注射的组合物一般基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲液或本领域知道的其他可注射的载体。本发明的组合物也可制成栓剂，其可含有栓剂基质包括但不限于可可脂或甘油酷。本发明的组合物也可为配制用于吸入，其可为如下形式，包括但不限于可作为干粉施用的溶液，悬浮液或乳剤，或为使用推进剂，诸如ニ氯ニ氟甲烷或三氯氟甲烷的气雾剂形式。本发明的组合物也可配制成经皮制剂，包含含水或非-含水媒质，包括但不限于霜剂，软膏，洗液，糊剂，加药的灰泥，贴剂或膜。本发明的组合物也可配制用于肠胃外施用，包括但不限于通过注射或连续输注。用于注射的制剂可为油性或含水媒质中的悬浮液，溶液或乳剂形式，及可含有制剂，包括但不限于悬浮剂，稳定化剂及分散剂。组合物也可以用于用适合的媒质包括但不限于无菌，无热源的水再构成的粉末形式提供。本发明的组合物也可制成缓释剂，其可由移植或通过肌内注射施用。组合物可用适合的聚合物或疏水物质(如可接受的油中的乳剂，例如)，离子交换树脂，或作为略溶衍生物(如略溶盐，例如)配制。本发明的组合物也可制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含穿透目的细胞或角质层，及与细胞膜融合的脂质体，导致脂质体内容物递送到细胞。其他适合的制剂可采用类脂质体。类脂质体是类似于脂质体的脂质囊泡，具有主要地由非-离子脂质组成的膜，其ー些形式对于运输化合物穿过角质层有效。本发明的化合物也可以持续释放形式或由持续释放药物递送系统施用。代表持续释放物质的描述也可见于Remington’ s Pharmaceutical Sciences中的合并物质。施用模式
本发明的组合物可以任何方式施用，包括但不限于经ロ，肠胃外，舌下，透皮，经直肠，经粘膜，局部，经吸入，经颊或鼻内施用，或其组合。肠胃外施用包括，但不限于，静脉内，动脉内，腹膜内，皮下，肌内，鞘内和关节内。本发明的组合物也可以植入物形式施用，其允许组合物的慢释放以及慢控制的静脉内输注。在优选的实施方式中，本发明的吡唑啉ニ酮衍生物静脉内或皮下施用。本发明还通过下列实施例例证，其不g在以任何方式限制本发明的范围。作为单或多剂量施用到个体的剂量会依赖于各种因素改变，包括药代动力学性质，患者病情和特征(性別，龄，体重，健康，尺寸)，症状程度，同时治疗，治疗频度和期望效应。组合根据本发明的ー实施方式，根据本发明的化合物和其药学制剂可为施用的单独或与有用于治疗癌的合作剂组合，诸如针对实体瘤及用于控制转移的建立的常规化学治疗中使用的物质或激素治疗中使用的物质或通过引发程序性细胞死亡作用的任何其他分子，例如选自停止预DNA分子构件的合成的药物类别的合作剂，诸如甲氨喋呤(Abitrexate )，氟尿嘧啶(Adrucil )，羟基脲(Hydrea⑧)和巯嘌呤(Purinethol )。例如选自直接损伤细胞核中的DNA的药物类别的合作剂，诸如顺钼(Platinol )和抗生素-柔红霉素(Cerubidine )，多柔比星(阿霉素㊣)和依托泊苷(VePesid )。例如选自实现有丝分裂纺锤体的合成或破断的药物类别的合作剂，诸如长春碱(Velban ),长春新碱(Oncovin )和紫杉醇(泰素㊣)。根据本发明的另ー实施方式，根据本发明的化合物和其药学制剂可与靶向细胞-表面蛋白的剂组合施用，诸如细胞因子受体链的基因转移和受体-靶向的细胞毒素施用。根据本发明的另ー实施方式，根据本发明的化合物和其药学制剂可与放射治疗组合施用。本发明包括施用本发明的化合物或其药学制剂，其中将根据本发明的化合物或其药学制剂与有用于治疗癌的其他治疗性方案或合作剂(例如多药物方案)之前，同时或依次，以治疗有效量施用于个体。与所述合作剂同时施用的根据本发明的化合物或其药学制剂可在相同的或不同组合物中及通过相同的或不同施用途径施用。在另ー特定实施方式中，涵盖本发明的化合物和方法用于治疗癌，其中本发明的化合物的施用一般在化学治疗，激素治疗或放射治疗期间或之后进行。在另ー特定实施方式中，涵盖本发明的化合物和方法用于治疗癌，其中本发明的化合物的施用一般在化学治疗，激素治疗或放射治疗方案之后，在肿瘤组织会通过诱导血管发生应答毒性攻击的时间进行，以通过将血供给及营养供应到肿瘤组织恢复。在另ー实施方式中，本发明的化合物的施用在已移出实体瘤的手术之后进行，作为针对转移的预防。患者在ー实施方式中，本发明的患者是患心血管病症或疾病的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患呼吸性病症或疾病的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患影响代谢的疾病或病症的患者。 在另ー实施方式中，本发明的患者是患皮肤病症的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患骨病症的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患神经炎症病症和/或神经退行性病症的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患肾疾病的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患生殖病症的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患影响眼和/或晶状体的疾病或病症和/或影响内耳的病情的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患炎性病症或疾病的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患肝疾病的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患疼痛，诸如炎性疼痛的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患癌的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患血管发生或血管发生-依赖性病情的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患过敏性病症的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患创伤的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患脓毒性、出血性和过敏性休克的患者。在另ー实施方式中，本发明的患者是患胃肠系统的疾病或病症的患者。本发明的用途在另ー实施方式中，本发明提供根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物；以及其药学可接受的盐和药学活性衍生物，以用作药物。在进ー步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中Rl选自任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；R2, R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11，R12, R13, R14, R17，R18，X和η如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R2是H;R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R3是H;R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R4是H ;R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R4和R5是 H ダ，R2，R3，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。
在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R4，R5,R6，R7，R8 和 R9 是 H ダ，R2，R3，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中Rltl是H ;R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中Rn是H;R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R12是H ;R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R12选自任选地取代的芳基C1 C6和任选地取代的杂芳基C1 C6烷基ポ1，R2，R3, R4, R5, R6, R7,R8，R9，R10, R11, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R12是任选地取代的烷氧羰基ダ，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R13, R14, R17，R18，X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中X是O ;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中X是NR12 ダ，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中η是O ;R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18 和 X 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中η是1 ;R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18 和 X 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R2，R3,R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10 和 R11 是 H ,，R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义。在另ー进一步实施方式中，本发明提供本发明的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R2，R3,R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11 和 R17 是 H ；R12 是-CHR17R18 ；X 是 NR12 ダ，R18 和 η 如详述中定义。在另ー实施方式中，本发明提供根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R1，R2, R3,R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义，以及其药学可接受的盐和药学活性衍生物用于制备治疗或预防选自下列的疾病或病情的药物组合物的用途心血管病症，呼吸性病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经退行性病症，肾疾病，生殖病症，影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病情，炎性病症，肝疾病，疼痛,癌,过敏性病症,创伤,脓毒性、出血性和过敏性休克，胃肠系统病症,血管发生,血管发生-依赖性病情和其他与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶关联的疾病和病症(NADPH氧化酶)。在另ー实施方式中，本发明提供根据式(I)的吡唑啉ニ酮衍生物，其中R1，R2, R3,R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 η 如详述中定义，以及其药学可接受的盐和药学活性衍生物，其用于治疗或预防选自下列的疾病或病情心血管病症，呼吸性病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经退行性病症,肾疾病，生殖病症，影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病情，炎性病症，肝疾病，疼痛，癌，过敏性病症，创、伤，脓毒性、出血性和过敏性休克，胃肠系统病症，血管发生，血管发生-依赖性病情和其他与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶关联的疾病和病症(NADPH氧化酶)。本发明的化合物尤其包括这些，其选自2- (2-氣苯基)-10-(卩比卩定-2-基甲基)-2，3, 8, 9, 10, 11_六氧-IH-卩比唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮；10-苄基-2-(2-甲氧基苯基)-2，3，8，9，10，11_ 六氢 _1Η_ 吡唑并[4，，3，:3,4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮；10-苄基-2- (2-氯苯基)-2，3，8，9，10，11-六氢-IH-吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮；10- (2-氯苄基)-2- (2-氯苯基)_2，3，8，9，10，11-六氢-IH-吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮； 2- (2-氣苯基)-10- (3-甲氧基节基)~2, 3，8, 9, 10, 11- TK氢_1Η~卩比卩坐并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂萆-I, 5 (7H) - ニ酮；10- (3-氯苄基)-2- (2-氯苯基)_2，3，8，9，10，11-六氢-IH-吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮；2-(2-氯苯基)-2，3，8，9，10，11-六氢 _1Η_ 吡唑并[4，，3，:3,4]吡啶并[I, 2-a][I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮；2_(2_ 氣苯基)-I, 5- ニ氧代-2, 3, 5, 8, 9, 11-六氢-IH-批唑并[4，，3’ :3, 4]批啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-10 (7H)-羧酸叔-丁酷；10- (4-氯苄基)-2- (2-氯苯基)-2，3，8，9，10，11-六氢-IH-吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮； 2- (2-氣苯基)-10- (2-甲氧基节基)~2, 3, 8, 9，10, 11- TK 氢 _1Η~ 批卩坐并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂萆-I, 5 (7H) - ニ酮；2-(2-氯苯基)-10-(4-甲氧基苄基)_2，3，8，9，10, 11-六氢-IH-吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮；2- (2-氯苯基)-10-(呋喃-3-基甲基)_2，3，8，9，10，11-六氢-IH-吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮；9-苄基-2-(2-氯苯基)-2，3，7，8，9，10-六氢吡唑并[4，，3，:3,4]吡啶并[I, 2-a]吡嗪-I，5- ニ酮；2-(2-氯苯基)-2，3，7，8-四氢-IH-吡唑并[4，，3，:3,4]吡啶并[2，トc] [1,4]噁嗪-1，5 (IOH)-ニ酮；2-(2-甲氧基苯基)-10_(吡啶-2-基甲基)-2，3，8，9，10，11-六氢_1Η_吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮；10-(3-甲氧基苄基)-2-(2-甲氧基苯基)-2，3，8，9，10，11-六氢_1Η_吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - ニ酮；2-(2-氯苯基)-10-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)甲基]-2，3，8，9，10，11-六氢-IH-吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] ニ氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮；以及
2-(2-氣苯基)-10-(卩比唳-3-基甲基)-2，3，8，9，10，11-六氣-IH-卩比唑并[4，，3，:3,4]吡啶并[I, 2-a] [1,4] ニ氮杂草-1，5 (7H) - ニ酮。在另ー实施方式中，本发明提供式(II)的中间体
权利要求
1.根据式(I)的吡唑啉二酮衍生物
2.权利要求I的衍生物，其中 R1选自任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 n 如前述权利要求中定义。
3.权利要求I或2的衍生物，其中 X 是 NR12 ；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18 和 n 如前述权利要求中任一项中定义。
4.权利要求I 3中任一项的衍生物，其中 X 是 NH ; R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11和n如前述权利要求中任一项中定义。
5.权利要求I或2的衍生物，其中 X是O ; R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R13, R14 和 n 如前述权利要求中任一项中定义。
6.权利要求I 3中任一项的衍生物，其中 R12选自任选地取代的芳基C1 C6烷基和任选地取代的杂芳基C1 C6烷基； R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R13, R14, X 和 n 如前述权利要求中任一项中定义。
7.权利要求I 3中任一项的衍生物，其中 R12是任选地取代的烷氧羰基； R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R13, R14, X 和 n 如前述权利要求中任一项中定义。
8.权利要求I 7中任一项的衍生物，其中 R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10 和 R11 是 H ; R1，R12, R13, R14, R17, R18, X和n如前述权利要求中任一项中定义。
9.权利要求I 8中任一项的衍生物，其选自 2_(2_氣苯基)-10-(卩比卩定-2-基甲基)_2，3，8，9，10, 11-六氢-IH-卩比唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮； .10-苄基-2-(2-甲氧基苯基)-2，3,8,9, 10，11_六氢-IH-吡唑并[4’，3’ :3,4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮； .10-苄基-2-(2-氯苯基)-2，3，8，9，10，11-六氢-IH-吡唑并[4’，3’ :3,4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮； .10- (2-氯苄基)-2- (2-氯苯基)-2，3，8，9，10, 11-六氢-IH-吡唑并[4’，3’ 3，4]吡啶并[1，2-a] [I, 4] 二氮杂萆-I, 5 (7H) - 二酮； 2- (2-氣苯基)-10- (3-甲氧基节基)-2, 3, 8, 9, 10, 11- TK氢 _1H-批卩坐并[4，，3’ : 3, 4]吡啶并[1，2-a] [I, 4] 二氮杂萆-I, 5 (7H) - 二酮； .10- (3-氯苄基)-2- (2-氯苯基)-2，3，8，9，10, 11-六氢-IH-吡唑并[4’，3’ 3，4]吡啶并[1，2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮； 2-(2-氯苯基)-2，3,8,9, 10，11-六氢-IH-吡唑并[4，，3，:3,4]吡啶并[I, 2-a] [1,4]二氮杂草-1，5(7H)_ 二酮； 2-(2-氯苯基)-1,5-二氧代-2，3，5，8，9，11_ 六氢-IH-吡唑并[4’，3’ :3,4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] 二氮杂草-10 (7H)-羧酸叔-丁酯； 10- (4-氯苄基)-2- (2-氯苯基)-2，3，8，9，10, 11-六氢-IH-吡唑并[4’，3’ 3，4]吡啶并[1，2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮； 2- (2-氣苯基)-10- (2-甲氧基节基)-2, 3, 8, 9, 10, 11- TK氢 _1H-批卩坐并[4，，3’ : 3, 4]吡啶并[1，2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮； 2- (2-氣苯基)-10- (4-甲氧基节基)-2, 3, 8, 9, 10, 11- TK氢 _1H-批卩坐并[4，，3’ : 3, 4]吡啶并[1，2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮； 2-(2-氯苯基)-10-(呋喃-3-基甲基)-2, 3,8,9, 10，11-六氢-IH-吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮；9-苄基-2-(2-氯苯基)-2，3，7,8,9,10-六氢吡唑并[4’，3’ 3，4]吡啶并[1，2_a]吡嗪-1，5- 二酮；2-(2-氯苯基)-2，3，7，8-四氢-IH-吡唑并[4，，3，:3,4]吡啶并[2，l_c] [1，4]噁嗪-1，5 (IOH)-二酮； 2- (2-甲氧基苯基)-10-(吡啶-2-基甲基)-2，3，8，9，10, 11-六氢-IH-吡唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮； .10-(3-甲氧基节基)-2- (2-甲氧基苯基)-2，3, 8, 9, 10, 11_六氧-IH-卩比唑并[4，，3’ 3，4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮； 2-(2-氯苯基)-10-[(I-甲基-IH-吡唑-3-基)甲基]-2，3,8,9, 10，11-六氢-IH-吡唑并[4’，3’ 3，4]吡啶并[1，2-a] [I, 4] 二氮杂草-I, 5 (7H) - 二酮；以及 2_(2_氣苯基)-10-(卩比卩定-3-基甲基)_2，3，8，9，10, 11-六氢-IH-卩比唑并[4，，3，:3,4]吡啶并[I, 2-a] [I, 4] 二氮杂草-1，5 (7H) - 二酮。
10.药物组合物，其含有 至少一种权利要求I 9中任一项的衍生物，和 其药学可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
11.权利要求I 9中任一项的衍生物，其用作药物。
12.权利要求I 9中任一项的吡唑啉二酮衍生物，其用于治疗选自下列的疾病或病情心血管病症,呼吸性病症,代谢病症,皮肤病症,骨病症,神经炎症和/或神经退行性病症，肾疾病，生殖病症，影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病情，炎性病症，肝疾病，疼痛，癌，过敏性病症，创伤，脓毒性、出血性和过敏性休克，胃肠系统的疾病或病症，血管发生，血管发生-依赖性病情和其他与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶关联的疾病和/或病症。
13.式(II)的中间体
14.权利要求13的中间体，其选自[(4Z) -4- (4-苄基-I, 4- 二氮杂环庚烷-2-亚基)-I-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-IH-吡唑-3-基]乙酸甲酯；及 [(4Z)-4-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-2-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-IH-吡唑-3-基]乙酸甲酯。
15.制备根据式(II)的中间体的方法，其包括使式(V)的化合物与式(IV)的胺反应的步骤
16.制备根据式(I)的化合物的方法，其包括在碱存在下将式(II)的化合物环化的步骤
17.制备根据式(I)的化合物的方法，其包括在碱存在下使式(Ia)的化合物与烷化剂或偶联剂反应
18.治疗患选自下列的疾病或病情的患者的方法心血管病症，呼吸性病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经退行性病症,肾疾病，生殖病症，影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病情，炎性病症，肝疾病，疼痛，癌过敏性病症，创伤，脓毒性、出血性和过敏性休克，胃肠系统病症,血管发生,血管发生-依赖性病情和其他与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶关联的疾病和病症，其中所述方法包括给有需求的患者施用 权利要求I 9中任一项的化合物；以及 其药学可接受的盐和药学活性衍生物，其中 R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 n 如前述权利要求中任一项中定义。
19.抑制有需求的患者中的血管发生的方法，其中所述方法包括给有需求的患者施用 血管发生抑制剂量的权利要求I 9中任一项的化合物；以及 其药学可接受的盐和药学活性衍生物，其中 R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, X 和 n 如前述权利要求中任一项中定义。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡唑啉二酮衍生物，其药物组合物及涉及它们用于治疗和/或预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症或病情的用途。
文档编号A61P25/00GK102686590SQ201080041718
公开日2012年9月19日 申请日期2010年9月27日 优先权日2009年9月28日
发明者B·拉勒, F·加吉尼, P·帕日 申请人:吉恩凯优泰克斯股份有限公司