环孢菌素a类似物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新型环孢菌素类似物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物，以及使用这些类似物和包含它们的组合物来治疗包括但不限于如干眼的眼部疾患的医学疾患的方法。
【专利说明】环孢菌素A类似物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年6月1日提交的美国临时专利申请序列号61/654, 388的权益， 所述专利的公开内容以引用的方式并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及新型环孢菌素类似物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物 以及使用这些类似物和包含它们的组合物治疗医学疾患（包括但不限于如干眼的眼部疾 患）的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 环孢菌素为一类聚-N-甲基化环状十一肽。环孢菌素 A (CAS注册号：59865-13-3) 是有待分离的首个环孢菌素，它是具有下列结构的天然存在的真菌代谢物：
[0006]
【权利要求】
1. 一种具有式I的化合物
或其药学上可接受的盐， 其中： R1 为-H、-Ch烧基、-OCh烧基、-CH2F、-CH2OCH3、-SQ-6烧基、-013、-012013、- sch(ch3)2、-ch2oh、-sch3、-och3、-r13r14、
r2为-ch3、-ch2ch3或-ch2ch2ch3; r3为-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)2、-ch2c(ch3)2(oh)、-ch(ch3)(ch2ch3)或-ch2ch(r7) (ch2ch3)； R4为-〇13或-CH2OH; R5为-R8(CH2)n(C= 0)m-; R6为-ch2ch3、-ch(ch3)(oh)、_01(013)2或-ch2ch2ch3; R7为OCi_5烷基； R8为 〇、s、ch2o、ch2s或ch2; R9为-H、-C^烷基、-C2_4氟烷基、烷基-杂环、氰基烷基、
c3_8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者R9连同Rn、R1(l以及R9和R1(1所连接的N-起形 成杂环； R1Q为-H、-(^_5烷基、_C2_4氟烷基、(^_6烷基-杂环、氰基烷基、
c3_8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者R1(1连同R11、R9以及R9和R1(1所连接的N-起形 成杂环； R11为0、NR12、S(0)q、CF2、CH(0(^_6烷基）、C卜5亚烷基、二价C3_8环烷基、二价杂环、羰基， 或者连同R9、R1(l以及R9和R1(1所连接的N-起形成杂环； R12为H、CH3或Ci_5烷基； R13为 0、S、CH20、CH2S、CH2S0 或CH2S02; R14为H、Ch烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基、CH2CH2N(CH2CH3) 2、CH2CH2NH(CH2CH3)、 杂环或芳基； n= 0、1、2、3 或 4 ;m= 0 或 1 ; p= 0或1 ;并且 q= 0、1 或 2 ; 其中R14任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自由H、C:_6烷基、卤素、羟 基、酯、磺酰胺、酮、醛、环烷基、杂环、芳基、胺、杂环、酰胺以及胍基组成的组； 其中包含R9、R'R11以及R9和R1(1所连接的N的所述杂环为单环或多环； 其中"------"为单键或不存在；并且 附带条件是 当R8为0、S、CH20或CH2S时，则n不为0或1 ; 当P= 0时，则R11和"------"不存在；并且 当R11和"------"不存在时，则R9不直接连接至R1Q。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： R1 为-H、-C^烧基、-0Ch烧基、-CH2F、-CH20CH3、-SQ-6烧基、-013、-012013、-SCH(CH3)2、-ch2oh、-sch3、-och3、-r13r14、
r2为-ch3、-ch2ch3或-ch2ch2ch3; r3为-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)2、-ch2c(ch3)2(oh)、-ch(ch3)(ch2ch3)或-ch2ch(r7) (ch2ch3)； R4为-〇13或-CH20H; R5为-R8(CH2)n(C= 0)m-; R6为-ch2ch3、-ch(ch3)(oh)、_01(013)2或-ch2ch2ch3; R7为〇Ci_5烷基； R8为 0、S、CH20、CH2S或CH2; R9为-H、-Ch烷基、
c3_8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者连同Rn、R1(l以及R9和R1(1所连接的N-起形成 杂环； R1(l为-H、-Ch烷基、
c3_8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者连同R11、R9以及R9和R1(1所连接的N-起形成杂 环； R11为0、NR12、S(0)q、k亚烷基、二价C3_8环烷基、二价杂环、羰基，或者连同R9、R1Q以 及R9和R1(1所连接的N-起形成杂环； R12为H、CH3或Ci_5烷基； R13为 0、S、CH20、CH2S、CH2S0 或CH2S02; R14为H、Ch烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基、CH2CH2N(CH2CH3) 2、CH2CH2NH(CH2CH3)、 杂环或芳基； n= 0、1、2、3 或 4 ;m= 0 或 1 ; p= 0或1 ;并且 q= 0、1 或 2 ; 其中R14任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自由H、C:_6烷基、卤素、羟 基、酯、磺酰胺、酮、醛、环烷基、杂环、芳基、胺、杂环、酰胺以及胍基组成的组； 其中包含R9、R'R11以及R9和R1(1所连接的N的所述杂环为单环或多环； 其中"------"为单键或不存在；并且 附带条件是： 当R8为0、S、CH20或CH2S时，则n不为0或1 ; 当P= 0时，则R11和"------"不存在；并且 当R11和"------"不存在时，则R9不直接连接至R1Q。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其还具有以下附带条件：当R2为-〇13且1?3为_ CH2CH(CH3) 2且R4为-CH3且R6为-CH2CH3时，则所述基团
4. 根据权利要求1所述的化合物，其还具有以下附带条件：当m= 1且R2为-013且 妒为-〇^〇1(013) 2且1?4为-〇13且1?6为-〇12〇13时，则1? 9或1?1°都不为-11或-(：「(：5烷 基，并且R9、R1(l、R11以及R9和R1(1所连接的N-起不形成吗啉基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中m= 0并且R1不为-H。
6. 根据权利要求2所述的化合物，其中n= 0、1、2、3或4并且m= 0。
7. 根据权利要求2所述的化合物，其中n= 0或3，m= 0并且p= 1。
8. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1不为氢（H)。
9. 根据权利要求2所述的化合物，其中当R1为H时则m= 0。
10. 根据权利要求2所述的化合物，其中p= 0并且R9不直接连接至R1(1。
11. 根据权利要求2所述的化合物，其中当R1为H时，则m= 0,并且R9、R1(l、Rn以及R9 和R1(l所连接的N-起形成杂环。
12. 根据权利要求2所述的化合物，其中R2为-〇13或-CH2CH3，R3为-CH2CH(CH3)2、-〇1(〇13)2或-〇1 2(：(〇13)2(011)，1?4为-〇13，1? 6为-〇12〇13，并且1?8为〇12。
13. 根据权利要求2所述的化合物，其中R2为-CH3,R3为-CH2CH(CH3)2,R4为-CH3， R6为-CH2CH3，并且R8为CH2。
14. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1为-CH3、-吸呢或-SCH3,R2为-CH3,R3 为-CH2CH(CH3)2，R4为-CH3，R6为-CH2CH3，并且R8为CH2。
15. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1为-CH3,R2为-CH3,R3为-CH2CH(CH3)2， R4为-CH3,R5为-CH2CH2CH2 -，R6为-CH2CH3,R8为CH2,n= 2,m= 0,并且p= 0。
16. 根据权利要求2所述的化合物，其中p= 1并且R9、R'R11以及R9和R1(1所连接的 N-起形成杂环。
17. 根据权利要求16所述的化合物，其中由R9、R1'R11以及R9和R1(1所连接的N-起
形成杂环的所述杂环选自由吗啉基、哌嗪酮基、N-甲基哌嗪基、 以
]
18. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1为-CH3并且R6为-CH2CH3。
19. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1为-CH3，R6为_012013或-CH(CH3)2，R% CH2,R11为0,n= 0、1、2、3或4,p= 1，并且R9、R1q、R11以及R9和R1q所连接的N-起形成 吗啉基。
20. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1为-CH3,R6为-CH2013或-CH(CH3)2,R8为 〇12，1?11为顺 12，1?12为〇13，11 = 0、1、2、3或4，？=1，并且1?9、1?1。、1?11以及1? 9和1?1。所连接的 N-起形成N-甲基哌嗪基。
21. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1为-CH3，R2为-CH3，R3为-CH2CH(CH3)2， R4为-CH3,R5为-CH2CH2CH2 -，R6为-CH2CH3,R8为CH2,n= 2,m= 0,并且p= 0。
22. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1: -CH3，R2= -CH3，R3= -CH2CH(CH3)2， R4= -CH3，R6= _012013，1?8=012，1?11为0，11 = 0或3，111 = 0，口 = 1，并且1?9、1?1〇、1?11以 及R9和R1(1所连接的N-起形成：
，
23. 根据权利要求1所述的化合物，其中m= 0,n= 0、1、2、3或4,并且p= 0或1。
24. 根据权利要求1所述的化合物，其中p= 1，并且R9、R1(l、Rn以及R9和R1(1所连接的 N-起形成杂环。
25. 根据权利要求9所述的化合物，其中p= 1，并且R9、R1(l、Rn以及R9和R1(1所连接的 N-起形成杂环。
26. 根据权利要求23所述的化合物，其中p= 1，并且R9、R1'R11以及R9和R1(1所连接 的N-起形成杂环。
27. 根据权利要求26所述的化合物，其中由R9、R1(l、R11以及R9和R1(1所连接的N-
28. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-CH3、-SCH3、-OCH3或-CH20H;R8为 CH2;n= 0、1、2、3或4;m= 0;p= 1并且R9、R1(l、R11以及R9和R1(1所连接的N-起形成杂 环。
29. 根据权利要求1所述的化合物，其中n= 0、1、2、3或4，m= 0，p= 0或1，并且R1 为-(^_6烷基、-OC^烷基或-SC^烷基。
30. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述R9和R1(1杂环、或由R9、R1(l以及R9和 R1Q所连接的N形成的杂环独立地选自由以下组成的组：哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉 基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、内酰胺、内酯、吡啶 基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N-取代的吡啶酮）、异噁唑基、异噻唑 基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2, 4-噻二唑基、吡嗪基、 哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2, 1-b]噻唑基、 苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡 啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚
、、、? R5的点。
31. 根据权利要求28所述的化合物，其中由R9、R1'R11以及R9和R1(1所连接的N-起 形成的所述杂环被烷基、卤素或卤代烷基取代。
32. 根据权利要求31所述的化合物，其中所述经取代的杂环被-CF3或氟取代。
33. 根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组： [(3R，4R，5S)-4-(羟基）-3_甲基_5_(甲基氨基）-1-(吗啉-4-基）己 酸]1 [ (R) -Me-Sar]3环孢菌素A(化合物F); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基甲基哌嗪子基）-己 酸]1 [ (R) -Me-Sar]3环孢菌素A(化合物L); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基二乙基氨基-己 酸]1 [ (R) -Me-Sar]3环孢菌素A(化合物M); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基）-l-(N-3-哌嗪酮）-己 酸]1 [ (R) -Me-Sar]3环孢菌素A(化合物N); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基咪唑-4-基}-乙基氨 基）_己酸]1 [ (R) _甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AK); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基甲氧基乙基氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AF); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基甲氧基乙基）甲基氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AG); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- (N- (3aR*，6aS*) -2-甲基八氢吡咯 并[3,4-c]吡咯并）-己酸]KR)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物0); [(31?，41?，55)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-(1，4-二噁烷-2-基甲基）甲基氨 基-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AJ); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-(硫代吗啉代）-己 酸]1 [ (R) -Me-Sar]3环孢菌素A(化合物J); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基1-二氧代-硫代吗啉代）-己 酸]1 [ (R) -Me-Sar]3环孢菌素A(化合物P); [[(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基高吗啉代-己酸]1[(R)-甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物X); [(6R，7R，8S) -7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基）-1-N-吗啉代-壬酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3 环孢菌素A(化合物G); [(6R，7R，8S)-7-羟基-6-甲基_8_(甲基氨基二乙基氨基-壬酸]KR) -甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物AH); [(6R，7R，8S)-7-羟基-6-甲基_8_(甲基氨基）-l-N-(2-甲氧基）乙基氨基-壬 酸]1 [(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AI); [(5R，6R，7S) -6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基）-1-N-吗啉代-1-氧代-辛酸]1 [ (R)-甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物H); [(5R，6R，7S) -6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基）-1- (4-甲基哌嗪-1-基）-1-氧代-辛 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物T); [(5R，6R，7S)-6-羟基-5-甲基_7_(甲基氨基）-1_二乙基氨基-1-氧代-辛 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物U); [(5R，6R，7S)-6-羟基-5-甲基_7_(甲基氨基{:磺酸二甲基酰胺}-乙基氨 基）-1-氧代-辛酸]1 [ (R) _甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物W); [(5R，6R，7S)-6-羟基-5-甲基_7_(甲基氨基咪唑-4-基}-乙基氨 基）-1-氧代-辛酸]1 [ (R) _甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Y); [(5R，6R，7S)-6-羟基-5-甲基_7_(甲基氨基1-二氧代}硫代吗 啉-4-基）-1-氧代-辛酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Z); [(5R，6R，7S) -6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基）-1- (N- (3aR*，6aS*) -2-甲基八氢吡咯 并[3,4-(：]吡咯并）-1-氧代-辛酸]1[〇〇-甲基-5&1']3环孢菌素4(化合物22); [(5R，6R，7S) -6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基）-1- (2-甲氧基乙基氨基）-1-氧代-辛 酸]1 [ (R)-甲基-Sar] 3环孢菌素A(化合物ZY); [(51?，61?，75)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基）-1-(1，4-二噁烷-2-基甲基）氨 基）-1-氧代-辛酸]1[00-甲基-3&1~]3环孢菌素4(化合物2幻； [(5R，6R，7S) -6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基）-1-哌啶子基-1-氧代-辛酸]1 [ (R)-甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物Q); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-2- (N，N-二乙基氨基）乙氧基-己 酸]1 [ (S)-硫代-异丙基-Sar]3环孢菌素A(化合物AL); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-N-吗啉代-己酸]1 [ (R)-乙基-Sar]3 环孢菌素A(化合物AB); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基吗啉代-己酸]KS)-硫代甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物K); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-N-吗啉代-己酸]1 [ (S)-硫代-异 丙基-Sar]3环孢菌素A(化合物I); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基吗啉代-己酸]KS)-甲氧 基-Sar]3环孢菌素A(化合物B); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-N-吗啉代-己酸]1 [ (R)-甲氧基亚 甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物D); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基吗啉代-己酸]KR)-羟基甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物V); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-N-吗啉代-己酸]1 [ (R) -2二乙基 氨基乙基氧基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物S); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基高吗啉代-己酸]1 [(R)-2二乙 基氨基乙基氧基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AD); [(5R，6R，7S)-l-(二甲基氨基）-6_羟基-5-甲基_7_(甲基氨基）-辛酸]KR)-甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物KF); [(5R，6R，7S)-6-羟基-5-甲基_7_(甲基氨基）-l-(N-吗啉代）-辛酸]KR)-甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物KG); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-N-吗啉代-己酸]1 [ (S) -2-二乙基 氨基乙基硫代甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AC); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({:吡啶-2-基甲基}-甲基氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DA); [(3R，4R，5S) -1-(双{吡啶-2-基甲基}氨基）-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DB); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基）-1-(甲基-苯基-氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DC); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-(甲基-吡啶-2-基-氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DD); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- (2-氨磺酰基-乙基）-甲基-氨 基）_己酸]1 [ (R) _甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DE); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({:吡啶-3-基甲基}-甲基氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DF); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({嘧啶-2-基甲基}-甲基氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DG); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({吡嗪-2-基甲基}-甲基氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DH); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基}-甲 基氨基）-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DI); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基}-甲 基氨基）-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DJ); [(3R，4R，5S) -1- ({2-氰基-丙基}-甲基-氨基）-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DK); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({:吡啶-4-基甲基}-甲基氨基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DL); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基}-甲 基氨基）-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DM); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-({3,3,3_三氟丙基}-甲基-氨 基）_己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DN); [(31?，41?，55)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-({1-甲基-3-三氟甲基-211-吡 唑-5-基甲基}-甲基氨基）-己酸]Kr)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物D0); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({5-氟代-吡啶-2-基甲基}-甲 基氨基）-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DP); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- ({5-氯代-吡啶-2-基甲基}-甲 基氨基）-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DQ); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基三氟甲基-吡啶-2-基甲 基} _甲基氨基）_己酸]1 [ (R) _甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DR); [(3R，4R，5S) -1- (3, 3-二甲基-吗啉-4-基）-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-己 酸]1 [(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DS); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基-5-甲基氨基-((R)-3-甲基-吗啉-4-基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DT); [(3民41?，55)-1-(5,6-二氢-811-[1，2,4]三唑并[4,3-&]吡嗪-7-基）-4-羟基-3-甲 基-5-(甲基氨基）_己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DU); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- (8-氧杂-3-氮杂-二环[3. 2. 1] 辛-3-基）-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DV); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基）-l-((S)-3-甲基-吗啉-4-基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DW); [(3民41?，55)-1-(2,3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基）-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨 基）_己酸]1 [ (R) _甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DX); [(3R，4R，5S) -1- (1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸-8-基）-4-羟基-3-甲基-5-(甲 基氨基）-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DY); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- (2-苯基-吗啉-4-基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DZ); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基）-1-(哌啶-1-基）-己酸]KR) -甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物EA); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-(吡咯烷-1-基）-己酸]1 [ (R)-甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物EF); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基）-1-(2_三氟甲基-哌啶-1-基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EB); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基）-1-(3_三氟甲基-吗啉-4-基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EC); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-([1，2]嗪烷-2-基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ED); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- (2-三氟甲基-5, 6-二氢-8H-咪唑 并[l，2-a]吡嗪-7-基）-己酸]KR)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EE); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-(吡咯烷-1-基）-己酸]1 [ (R)-甲 基-Sar]3环孢菌素A(化合物EF); [[(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基甲基-[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基）-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EG); [[(3R，4R，5S)-4-羟基-l-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基）-3_甲基-5-(甲基氨 基）_己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EH); [(4R，5R，6S) -5-羟基-4-甲基-6-(甲基氨基）-1-(吗啉-4-基）-庚酸]1环孢菌素A(化合物EI); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基-1-(吗啉-4-基）-己酸]KR)-甲基-Sar]3[乙 基-Val]4环孢菌素A(化合物EJ); [(3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- (2, 2, 6, 6-四氟代-吗啉-4-基）-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EK); [(3R，4R，5S) - (3, 3-二氟代-吡咯烷-1-基）-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EL); [(3R，4R，5S)-(3,3-二氟代-氮杂环丁烷-1-基）-4_羟基-3-甲基_5_(甲基氨 基）-1-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EM); [(3R，4R，5S) - (4, 4-二氟代-哌啶-1-基）-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1-己 酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EN); [(3R，4R，5S)-4-羟基-3-甲基_5_(甲基氨基3, 4, 4-四氟代-吡咯 烷-1-基）-己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ER); 3R，4R，5S) -4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-1- (2, 2, 6, 6-四氟代-吗啉-4-基）-己 酸]1 [ (R)-羟基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物E0); (3R，4R，5S)-1-(3, 3-二氟代-吡咯烷-1-基）-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基）-己 酸]1 [ (R) _羟基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EP);以及 (3R，4R，5S) -1-[双-(3, 3, 3-三氟代-丙基）-氨基]-[(4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨 基）_己酸]1 [ (R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EQ)。
34. -种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1-33中任一 项所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂。
35. 根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述化合物以约0.01% (w/v)至约1% (w/v)的量存在于所述组合物中。
36. 根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述组合物呈乳液或水溶液的形式。
37. 根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述组合物对于施用于哺乳动物的眼睛 是可接受的。
38. -种治疗有此需要的患者的医学疾患的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗 有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
39. 根据权利要求38所述的方法，其中所述患者是人患者。
40. 根据权利要求39所述的方法，其中所述医学疾患为干眼、干眼病、眼表面炎症、睑 炎、睑板腺疾病、过敏性结膜炎、翼状胬肉、移植物抗宿主病的眼部症状、眼部过敏症、特应 性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、白塞氏病、史蒂文斯-约翰逊综合 征、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱瘆性角膜炎、腺病毒性 角膜结膜炎、眼红斑痤疮或结膜黄斑。
41. 一种用于减轻有此需要的患者的角膜移植排斥反应的方法，所述方法包括向所述 患者施用治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐。
42. -种用于减轻由眼部手术引起的眼睛炎症的方法，所述方法包括向已接受眼部手 术的患者的眼睛施用治疗有效量的、根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学 上可接受的盐。
43. -种用于治疗有此需要的患者的干眼的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛施 用治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
44. 一种用于增加患者泪液产生的方法，所述患者的泪液产生由于与干燥性角膜结膜 炎相关的眼部炎症而受到抑制或假定受到抑制，所述方法包括向所述患者的眼睛施用治疗 有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
45. 根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物被局部地、口服或全身地施用给所 述患者。
46. -种用于减轻或预防患者的眼部疾患的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗 有效量的根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中所述眼部疾患选自由以下组成 的组：干眼、眼表面炎症、睑炎、睑板腺疾病、过敏性结膜炎、翼状胬肉、移植物抗宿主病的眼 部症状、眼部过敏症、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、白塞氏 病、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱瘆性角膜炎、腺病毒性 角膜结膜炎、眼红斑痤疮以及结膜黄斑。
47. -种用于制备具有下式的化合物的方法：
所述方法包括：
中，其中P为保护基团； g) 在氢气氛下搅拌所述溶液； h) 通过过滤器过滤来自步骤b的所述混合物并且收集所述滤液； i) 洗涤步骤C中使用的所述过滤器并且将所述滤液与来自步骤C的所述滤液一起收 集；
49.根据权利要求48所述的方法，其中洗涤步骤c中使用的所述过滤器包括用乙酸乙 酯洗涤所述过滤器。
【文档编号】C07K7/64GK104487449SQ201380038907
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年5月30日 优先权日:2012年6月1日
【发明者】S·N·佩蒂特, A·D·琼斯, C·S·V·弗雷德里希, W·R·卡林, M·E·贾斯特 申请人:阿勒根公司