噻吩并嘧啶的制作方法
【专利摘要】本发明涉及如本文中所述和所定义的通式(I)的取代的噻吩并嘧啶化合物，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症)的药物组合物的用途。
【专利说明】噻吩并嘧啶
[0001] 本发明涉及如本文中所述和所定义的通式（I)的取代的噻吩并嘧啶化合物，制 备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合 物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病 (特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症）的药物组合物的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及抑制MKNK1激酶（还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnkl)和/或 MKNK2激酶（还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两 种基因（基因符号：MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b-型缺少位 于C-端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含 独有的DFD(Asp-Phe-ASp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被 认为改变ATP结合[Jauch等人，Structure13, 1559-1568, 2005 以及Jauch等人，EMB0 J25, 4020-4032, 2006]。MKNKla结合ERK和p38MAP激酶并且被它们激活，但不被JNK1激活。 MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNKlb在所有条件下具有低活性，MKNK2b具有与ERK或 p38MAP激酶无关的基础活性[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374,2008 年5月1日]。
[0004] 已证明MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1(hnRNP A1)、多嘧啶束结合蛋白相关性剪接因子（PSF)、细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)和Sprouty 2 (hSPRY2)[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374,2008 年5月 1 日]。
[0005] eIF4E是在诸多癌症中被扩增的癌基因，并且如K0-小鼠研究所示[Konicek等 人，CellCycle7:16, 2466-2471，2008;Ueda等人，MolCellBiol24,6539-6549,2004]， 仅被MKNK蛋白磷酸化。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA 的5'端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合 物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常 地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的"弱mRNA"通常由于它们的长且复杂 的5'UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的 蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素 酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等 人，CellCycle7:16,2466-2471,2008]。
[0006] MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率 不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化促进最终能使"弱mRNA"被更有效地 翻译的多核糖体形成（即在单个mRNA上的多个核糖体）[BuxadeM等人，Frontiersin Bioscience5359-5374, 2008 年 5 月 1 日]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E 从5'帽释放，使得48S复合物能沿"弱mRNA"移动，以定位起始密码子[BlagdenSP和 WillisAE,NatRevClinOncol. 8(5) :280-91，2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非 小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人，ClinCancerRes. 16(1):240-8, 2010]。其 它数据表明，MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激 活MKNK1(而非激酶死亡MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[ChrestensenC.A.等人，Genes Cells12, 1133-1140, 2007]。此外，增加的MKNK蛋白磷酸化和活性在乳腺癌中与HER2的 过表达相关[Chrestensen,C.A.等人，J.Biol.Chem. 282, 4243-4252, 2007]。在将Eii-Myc 转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性活化（而非激酶死亡）的MKNK1 也促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结果。S209D突变 模拟了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长 [WendelHG等人，GenesDev. 21 (24):3232-7,2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑 制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实 验性B16黑色素瘤肺转移的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影 响体重[Konicek等人，CancerRes. 71 (5): 1849-57, 2011]。总之，经由MKNK蛋白活性的 eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可 以提供易于掌控的癌症治疗方法。
[0007] 现有技术中已公开用于治疗或预防不同疾病的取代的噻吩并嘧啶化合物：
[0008] WO2〇10/0〇6〇32A1(DuquesneUniversityoftheHolySpirit)论述作为抗有 丝分裂剂的三环化合物。根据权利要求1的通式，所述三环特别包含5, 6, 7, 8-四氢苯并 [1]噻吩并[2, 3-d]嘧啶，其在碳环和一个芳族或杂芳族基团的任选的4-氨基处带有取代 基。此外，在嘧啶环的2位，它们可以是未被取代的。然后，所提供的实施例与本发明的化 合物明显不同。尽管大部分包含完全不饱和的C6碳环作为芳环，仅两个实施例显示四氢苯 并子结构连同4-氨基，并且在所述二者中，4-氨基被苯基和甲基双取代。此外，具体的化合 物无一例外地为嘧啶-2-胺或2-甲基-嘧啶。
[0009] JP2007084494(0ncorexInc.)涉及PM-1 抑制剂。一项权利要求包含 5, 6, 7, 8-四 氢苯并[1]噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-胺，在其氨基处可被任选地被取代的苯基单取代。然 而，苯基的任选的取代基限制为羟基、烷氧基或烯基氧基。三环核未显示其它的取代。4-氨 基被苯基直接取代的唯一实施例为含间甲氧基苯基的化合物VII-2。
[0010] WO20〇2/〇88138A1(BayerPharmaceuticalsCorporation)涉及PDE7b抑制剂， 并包含5, 6, 7, 8-四氢苯并[1]噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-胺，其中碳环和4-氨基可任选地 被多种取代基取代。还请求保护7位无其它取代基的各氧杂、硫杂或氮杂的类似物，硫可 被氧化为砜，并且氮可被取代。然而，5, 6, 7, 8-四氢苯并系列中的吡啶-4-基以及6, 9-二 氢-7H-吡喃并系列中的3, 4-二氯苯基和吲唑-5-基是仅有的在4-氨基处含直接的芳族 取代的实施例。
[0011] W0 2005/010008A1(BayerPharmaceuticalsCorporation)公开 5, 6, 7, 8-四氢 苯并[1]噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-胺作为A431和BT474细胞（其为生物医学研究中所使 用的模型细胞系）的增殖抑制剂。更具体地，A431和BT474细胞用于细胞周期和癌症相关 细胞信号转导通路的研究，因为它们各自表达异常高水平的表皮生长因子受体（EGFR)和 HER2。
[0012] 4-氨基处的取代限于被任选地被取代的苯基或任选地被取代的吲唑基单取代。碳 环在7位可被任选地被取代的烷基或烯基、被取代的羰基、羟基、任选地被取代的氨基取代 一次或两次，或者可被连接至一个或两个饱和的六元环（任选地带有第二杂原子）的氮。对 于4-氨基处的芳族取代基，公开的实施例涵盖具有多种取代基的苯基和一些吲唑-5-基， 但是都在1位的氮处取代。此外，所有实施例在7位具有烷基，所述烷基末端被氨基或羟 基进一步取代，或者在合成中间体的实例中，还被酯官能团取代。此外，如下文中所示，W0 2005/010008A1中公开的化合物为有效的EGFR抑制剂，但是为效果较低的MKNK抑制剂，然 而，本发明的化合物为有效的MKNK抑制剂和效果较低的EGFR抑制剂。
[0013]W0 2009/134658(NationalHealthResearchInstitutes)涉及Aurora激酶抑制 齐U。所述专利申请一般性地涵盖三环噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-胺，第三个环稠合至噻吩亚 基。然而，4-氨基处任选存在的芳基或杂芳基取代基必须带有侧链，所述侧链包含羰基、硫 羰基或亚氨基亚甲基。超过250个实施例中的大部分由双环6, 7-二氢呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-4-胺形成，4个实例中在4-氨基处有直接的芳族取代，但是在二氢呋喃并亚基处被连个 苯基额外地取代。非常少的三环化合物实施例中没有化合物在4-氨基处有芳族基团的直 接取代。
[0014]W0 2006/136402A1 和W0 2007/059905A2(DevelogenAG)公开噻吩并嘧 啶-4-胺及其用于预防和/或治疗疾病的用途，所述疾病可受到Mnkl和/或Mnk2的激酶 活性抑制的影响。4-氨基被取代的苯基取代。W0公开文本中未公开任何生物学数据。
[0015]W0 2010/023181AUW0 2011/104334AUW0 2011/104337AUW0 2011/104338 A1和W0 2011/104340Al(BoehringerIngelheim)涉及用于预防和/或治疗疾病的噻吩 并嘧啶-4-胺，所述疾病可受到Mnkl和/或Mnk2的激酶活性抑制的影响。在公开的噻 吩并嘧啶-4-胺的实例中，没有四氢苯并环稠合至噻吩并嘧啶核。此外，4-氨基不带有 吲唑-5基取代基。在W0 2010/023181A1中公开的化合物的实例中，对于Mnkl，ICjt 在0. 035iiM到0. 68iiM之间变化，对于Mnk2,在0. 006iiM到0. 56iiM之间变化。在TO 2011/104334A1中公开的化合物的实例中，对于Mnk2,ICjt在InM到9700nM之间变化。 在TO2011/104337A1中公开的化合物的实例中，对于Mnk2，IC5(l值在2nM到8417nM之间变 化。在W0 2011/104338A1中公开的化合物的实例中，对于Mnk2，ICjt在8nM到58nM之间 变化。在W0 2011/104340A1中公开的化合物的实例中，对于Mnk2，IC5Q值在3nM到5403nM 之间变化。所有W0公开文本中都包含以下声明：与W0 2006/136402A1和W0 2007/059905 A2(DevelogenAG，参见上述）中公开的化合物相比，其中所述的化合物具有改善的溶解 度、高选择性以及改善的代谢稳定性。然而，除了本段中讨论的ICjt，没有其它数据证明 该声明。
[0016] 上述现有技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作"本发明的化合物" 的如本文所定义的本发明通式（I)的具体的取代的噻吩并嘧啶化合物或其立体异构体、互 变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，或它们的药理学活性
[0017] 现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶且有益的性质，并且这构成本发明的 基础。
[0018] 具体地，令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制MKNK-1激酶并因此可用 于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当 的细胞炎症应答引起的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细 胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖 和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1激酶介导的，例 如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、 包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸 部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列 腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
[0019] 此外，本发明的化合物比现有技术中公开的MKNK抑制剂在细胞测定中表现更高 的激酶抑制选择性和/或更好的表现。
[0020] 发明概述
[0021] 本发明涵盖通式（I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或 盐，或者它们的混合物：
【权利要求】
1. 通式（I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的 混合物：
其中： R1表示选自下列的基团： -C( = 0)O-R3,-C( = 0)N(H)R3,-C( = 0)NR3R45 j^2a j^2b j^2c j^2d 相互独立地表不氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烧基-X1-C3-烧氧基-、齒代-、轻 基-、齒代-C1-C3-烧基-、齒代-C1-C3-烧氧基-、氛基、-N(B)R5、-NR5R4; R3表示氢原子或者选自下列的基团： C「C6-烧基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-块基-、- (CH2)q-(C3_C7-环烧基）、- (CH2)q-〇- (C3-C7-环烧基）、-(CH2) q- (C4-C7-环烯基）、-(CH2)q-〇- (C4-C7-环烯基）、-(CH2) q- (3-至 1〇_兀杂环烧基）、_ (CH2)q-〇- (3-至10-兀杂环烧基）、-(CH2) q- (4-至10-兀杂环烯 基）、-(CH上-0-(4-至10-元杂环烯基）、-(CH上-芳基、-(CH上-0-芳基、-(CH上-杂芳 基、-(CH上-0-杂芳基； 其中所述所选择的基团任选地被取代； R4表示选自下列的基团： C1-C6-烧基-、C2-C6-稀基-、C2-C6-块基-、齒代-C1-C6-烧基-、轻基-C1-C6-烧基-、C1-C6-烧氧基-C1-C6-烧基-; 其中所述所选择的基团任选地被取代； 或者 NR3R4共同表示任选地被取代的3-至10-元杂环烷基或任选地被取代的4-至10-元 杂环烯基； R5表不氧原子、C^C6-烧基-或C3-C7-环烧基-; q表示〇、1、2或3的整数。
2. 权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或 盐，或者它们的混合物，其中： R3表示氢原子或者选自下列的基团： C「C6-烧基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-块基-、- (CH2)q-(C3_C7-环烧基）、- (CH2)q-〇- (C3-C7-环烧基）、-(CH2) q- (C4-C7-环烯基）、-(CH2)q-〇- (C4-C7-环烯基）、-(CH2) q- (3-至 1〇_兀杂环烧基）、_ (CH2)q-〇- (3-至10-兀杂环烧基）、-(CH2) q- (4-至10-兀杂环烯 基）、-(CH上-O-(4-至10-元杂环烯基）、-(CH上-芳基、-(CH上-O-芳基、-(CH上-杂芳 基、-(CH上-0-杂芳基； 所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次： 齒代_、轻基_、氧代_(〇 =)、氰基_、硝基-X1-C6-烧基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、 齒代-C1-C6-烧基-、C1-C6-烧氧基-、齒代-C1-C6-烧氧基-、轻基-C1-C6-烧基-、C1-C6-烧 氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2) 芳基、-(CH上-杂芳基、-(CH2) (C3-C7-环烷基）、-(CH2) (j_ (3_ 至 10-兀杂环烧基）、齒代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烧基-、R5-〇-、-C( = 0)R5、-C(= 0) 0-R5、-OC( = 0) -R5、-N(H)C( = 0)R5、-N(R4)C( = 0)R5、-N(H)C( = 0)NR5R4、-N(R4)C(= 0)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C( = 0)N(H)R5、-C( = 0)NR5R4、R4-S-、R4-S( = 0)-、R4-S(= 0)2-、-N(H)S( = 0)R4、-N(R4)S( = 0)R4、-S( = 0)N(H)R5、-S( = 0)NR5R4、-N(H)S(= 0) 2R4、-N(R4)S( = 0) 2R4、-S( = 0)2N(H)R5、-S( = 0) 2NR5R4、-S( = 0) ( =NR5)R4、-S( = 0) (=NR4)R5、-N=S( = 0) (R5)R4; 或者 当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基 共同形成桥： *0(CH2)p0*、*NH(C( = 0))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点； R4表示选自下列的基团： C1-C6-烧基-、C2-C6-稀基-、C2-C6-块基-、齒代-C1-C6-烧基-、轻基-C1-C6-烧基-、C1-C6-烧氧基-C1-C6-烧基-; 或者 NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基； 其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤代_、羟基_、氰基_、硝基_、C1-C6-烧基-、齒代-C1-C6-烧基-、C1-C6-烧氧基-、齒代-C1-C6-烧氧基-、轻基-C1-C6-烧 基-、C1-C6-烧氧基-C1-C6-烧基-、R6R7N-C1-C6-烧基-、齒代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烧 基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-C3_C7-环烧基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、 R5-0-、-C( = 0)R5、-C( = 0) 0-R5、-OC( = 0) -R5、-N(H)C( = 0)R5、-N(R4)C( = 0)R5、-N(H) C( = 0)NR6R7、-N(R5)C( = 0)NR6R7、-N(H)R5'-NR6R7、-C( = 0)N(H)R5、-C( = 0)NR6R7、R5-S-、 R5-S( =o)-、r5-s( = 0)2-、-N(H)S( = 0)R5、-N(R5)S( = 0)R6、-S( = 0)N(H)R5、-S( = 0) NR6R7、-N(H)S( = 0) 2R5、-N(R5)S( = 0) 2R6、-S( = 0)2N(H)R6、-S( = 0) 2NR6R7、-S( = 0)(= NR5)R6、-S( = 0) ( =NR5)R6、-N=S( = 0) (R5)R6; 其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2) ,-C3-C7-环烷基、-(CH2) 芳基或-(CH2) 杂芳基任 选地被选自下列的基团相同地或不同地取代一次或多次：卤代_、羟基_、氧代_(〇 = )、氰 基_、硝基_、C1-C6-烧基-、齒代-C1-C6-烧基-、C1-C6-烧氧基-、齒代-C1-C6-烧氧基-、 轻基-C1-C6-烧基-、C1-C6-烧氧基-C1-C6-烧基-、R6R7N-C1-C6-烧基-、齒代-C1-C6-烧氧 基-CfC6-烧基C2-C6-稀基C2-C6-块基R5-0-、-C( = 0)R5、-C( = 0) 0-R5、-0C(= 0)-R5、-N(H)C( = 0)R5、-N(R4)C( = 0)R5、-N(H)C( = 0)NR6R7、-N(R5)C( = 0)NR6R7、-N(H) R5、-NR6R7、-C( = 0)N(H)R5、-C( = 0)NR6R7、R5-S-、R5-S( = 0) -、R5-S( = 0)2-、-N(H)S(= 0)R5、-N(R5)S( = 0)R6、-S(=0)N(H)R5、-S(=0)NR5R6、-N(H)S(=0)2R5、-N(R5)S(= o)2r6、-s( =o)2n(h)r6、-s( =o)2nr5r6、-s( = 0) ( =nr5)r6、-s( = 0) ( =NR5)R6、-N=S( = 0) (R5)R6; R5表不氧原子、C^C6-烧基-或C3-C7-环烧基-; R6表不氧原子、C^C6-烧基-或C3-C7-环烧基-; R7表不氧原子、C^C6-烧基-或C3-C7-环烧基-; 或者 NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基； 并且 P表示1或2的整数。
3. 权利要求1或2的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合 物或盐，或者它们的混合物，其中： R2a表不氢原子； R2b表不氢原子； R2c表不氢原子； 并且 R2d表不氢原子或者选自下列的基团：Ci_C3-烧基-、C1-C3-烧氧基-、齒代-、-N(H)R5、-NR5R4。
4. 权利要求1、2或3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合 物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中： R3表示氢原子或者选自下列的基团： C「C6-烧基-、C2-C6-块基-、C3-C7-环烧基-、- (CH2)q-(C3_C7-环烧基）、- (CH2)q-〇- (C3-C7-环烧基）、3_至10-兀杂环烧基、-(CH2) q- (3-至10-兀杂环烧基）、-(CH2) q-0- (3-至10-元杂环烷基）、芳基、-(CH2) 芳基、-(CH2)q-0-芳基、杂芳基、-(CH2) 杂芳 基、-(CH上-0-杂芳基； 所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次： 齒代_、轻基_、氧代_ (〇 =)、氰基-X1-C6-烧基-、C2_C6-块基-、1?代_C「C6-烧基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4'R4-S( = 0) 2-; 或者 当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基 共同形成桥： *0(CH2)p0*、*NH(C( = 0))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点； 并且 R4表不C^C6-烧基-; 或者 NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基； 其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：_CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C( = 0)NR6R7。
5. 权利要求1、2、3或4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水 合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中： R5表不氢原子或C^C6-烧基-; R6表不氢原子或C^C6-烧基-; R7表不氢原子或C^C6-烧基-; 或者 NR6R7共同表示3-至10-元杂环烧基。
6. 权利要求1、2、3、4或5中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中： P表不1°
7. 权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或 盐，或者它们的混合物，所述化合物选自： 4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯， 4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-羧酸， 4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-[3-(甲基磺酰基）丙基]_5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-苯基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲 酰胺， 4- (1H-吲唑-5-基氨基）-N-异丙基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-甲酰胺， N-(环丙基甲基）-4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， [4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基](4-甲 基哌嗪-1-基）甲酮， 4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-[3-(三氟甲基）苄基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N，N-二甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-甲酰胺， 4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲 酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(2-甲氧基苯基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(3-甲氧基苯基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(4-甲氧基苯基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(2-甲基苯基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(3-甲基苯基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(4-甲基苯基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， N-(3-氟苄基）-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(3-甲氧基苄基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(3-甲基苄基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， N-苄基-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲 酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(2-甲氧基苄基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， N- (1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基）-4- (1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， N-(4-氟苄基）-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-甲酰胺， 4-(111-吲唑-5-基氨基）4-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(4-甲基苄基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-[4-(三氟甲基）苄基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(吡啶-4-基甲基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(4-甲氧基苄基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(2-苯氧基乙基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(吡啶-3-基甲基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(2,2,2-三氟乙基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， N-[4-(二甲基氨基）苄基]-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(111-吲唑-5-基氨基）4-[2-(吡啶-4-基）乙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(2-苯基乙基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， N-[2-(二甲基氨基）乙基]-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(2-甲基丙基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， N-[3-(二甲基氨基）丙基]-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， N-(2-羟基乙基）-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(111-吲唑-5-基氨基）4-[2-(吗啉-4-基）乙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 氮杂环丁烷-1-基[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基]甲酮， N-环丙基-4- (1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-甲酰胺， ^[2-(二甲基氨基）乙基]-4-(111-吲唑-5-基氨基）4-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， N-乙基-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲 酰胺， [4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](吗 啉-4-基）甲酮， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(3-甲氧基丙基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， 4-(111-吲唑-5-基氨基）4-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基）丙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4-(lH-吲唑-5-基氨基）-N-(2-甲氧基乙基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， [4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基](吡 咯烷-1-基）甲酮， [4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基][4-(批 咯烷-1-基羰基）哌嗪-1-基]甲酮， 4_[(6_氯-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-羧 酸乙酯， 4_[(6_氟-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-羧 酸乙酯， 4_[(6_氟-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-羧 酸， 4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-羧酸乙酯， 4_[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-羧酸， N-乙基-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， N-异丙基-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-[(4-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基]_5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-羧酸乙酯， (RS)-4-[(3-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基]_5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-羧酸乙酯， (RS)-4-[(3-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基]_5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-羧酸， (RS) _4_[ (6-氟-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-(丙-2-基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 〇?)-4-[(6-甲氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-1^二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-{4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基} (4-甲基哌嗪-1-基）甲酮， (RS)-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-(丙-2-基）-5,6,7,8_ 四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， N-乙基-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-(丙-2-基）-5, 6, 7,8_四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 4_[ (6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-N-丙基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-{[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基}-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-羧酸， (RS) -N，N-二甲基-4- {[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-(4-甲基哌嗪-1-基）（4-{[6-(丙-2-基氧基）-lH-吲唑-5-基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲酮， (RS) -N-(丙-2-基）-4- {[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-羧酸 甲酯， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-羧酸 丙-2-基酯， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(2-甲基苯基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(吡啶-3-基甲基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐（I: 1)， (RS)-N-(4-氰基苯基）-4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -4- (1H-吲唑-5-基氨基）-N-(氧杂环丁烷-3-基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-(3-氰基苯基）-4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-环丙基-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(吡啶-2-基甲基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] (哌啶-1-基）甲酮， (RS)-N，N-二乙基-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -N-苄基-N- [2-(二甲基氨基）乙基]-4- (1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-(4-羟基哌啶-1-基）[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-(4-苄基哌嗪-1-基）[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(吡啶-2-基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-[3-(羟基甲基）哌啶-1-基][4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(1H-吡唑-3-基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(噻吩-2-基甲基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 〇?)-4-(111-吲唑-5-基氨基）4-甲基4-苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-[2-(1H-咪唑-4-基）乙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-[3_(1H-咪唑-1-基）丙基]-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_ 四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(吡啶-4-基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-[2-(二乙基氨基）乙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-[3-(二甲基氨基）丙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-l-(4-{[4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_ 四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧 啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基）乙酮， 〇?)-4-(111-吲唑-5-基氨基）4-[2-(吡咯烷-1-基）乙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(吡啶-2-基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(吡啶-3-基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-苄基-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-叔丁基-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-甲酰胺， (RS) -4- {[4- (1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-基]羰基}哌嗪-1-羧酸乙酯， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] (3-甲基哌啶-1-基）甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] (4-甲基哌啶-1-基）甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] (4-苯基哌嗪-1-基）甲酮， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N，N-双（2-甲氧基乙基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-(3-羟基哌啶-1-基）[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS) -N-乙基-4- (1H-吲唑-5-基氨基）-N-(吡啶-4-基甲基）-5, 6, 7, 8-四氢[1 ]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(2-甲基苯基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(3-甲基苯基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(吡啶-4-基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS) -N- (2, 2-二甲基丙基）-4- (1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(吡嗪-2-基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 陡_7_基]撰基)哌嗪_1_基）节臆， 〇?)-4-(111-吲唑-5-基氨基）4-[2-(噻吩-2-基）乙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(1-甲基-IH-吡唑-5-基）-5,6,7,8-四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] (4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮， (RS)-(4-乙基哌嗪-1-基）[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-N-[2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基]-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲 基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(4-氨基磺酰基苄基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-(2-羟基丙基）-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(四氢-2H-吡喃-4-基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-(l-{[4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_ 四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧 啶-7-基]羰基}吡咯烷-3-基）乙酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基）乙基]-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -4- {[4- (1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-基]羰基} -N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] (4-苯基哌啶-1-基）甲酮， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(哒嗪-4-基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-{4-[2-(二甲基氨基）乙基]哌嗪-1-基} [4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-(4-环戊基哌嗪-1-基）[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-[4-(羟基甲基）哌啶-1-基][4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-(3-羟基吡咯烷-1-基）[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-{4-[2-(1H-咪唑-1-基）乙基]哌嗪-1-基} [4-(1H-吲唑-5-基氨 基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS) -4- (1H-吲唑-5-基氨基）-N-[ (1-甲基-IH-吡唑-5-基）甲基]-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-[(l-甲基-IH-吡唑-3-基）甲 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-[(l-甲基-IH-吡唑-5-基）甲 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(lH-吡唑-3-基甲基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 陡_7_基]撰基)哌嗪_1_基）节臆， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(吡啶-4-基甲基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺， (RS) -4- (1H-吲唑-5-基氨基）-N-[2- (4-甲基哌嗪-1-基）乙基]-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-(3-氟苄基）-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-5,6,7,8-四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(1-苯基环丙基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 〇?)-4-(111-吲唑-5-基氨基）4-[(5-甲基吡嗪-2-基）甲基]-5,6,7,8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(哒嗪-3-基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(嘧啶-5-基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-(噻吩-3-基甲基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -4- (1H-吲唑-5-基氨基）-N-[ (1-甲基-IH-咪唑-5-基）甲基]-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(3-甲氧基丙基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(吡啶-2-基甲基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(吡啶-3-基甲基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [4-(甲基磺酰基）哌嗪-1-基]甲酮， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基）甲 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -4- (1H-吲唑-5-基氨基）-N-[ (1-甲基-IH-吡唑-4-基）甲基]-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基）[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS) -4- {[4- (1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-基]羰基}哌嗪-1-羧酸甲酯， (RS)-N-[2-(4-氟苯基）丙-2-基]-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_ 四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-(噻吩-3-基甲基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-[(l-甲基-IH-吡咯-2-基）甲 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基）-N-甲基乙酰胺， (RS) -4- (1H-吲唑-5-基氨基）-N-[(1-甲基-IH-咪唑-2-基）甲基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-环丙基-2-(4-{[4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基）乙酰胺， 〇?)-4-(111-吲唑-5-基氨基）4-甲基4-[2-(吡咯烷-1-基）乙基]-5,6,7,8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基）乙基]-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌啶-1-基）乙 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-(2, 2-二氟乙基）-4-[(6_甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲 基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-乙基-N-(2-羟基乙基）-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-(2-羟基乙基）-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-异丙基-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 〇?)-1-({4-[(6-甲氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基}羰基）哌啶-4-酮， (RS)-{4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基}(吗啉-4-基）甲酮， (RS)-{4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基}(哌啶-1-基）甲酮， (RS)-氮杂环丁烷-1-基{4-[(6_甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮， [(2R，5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮， (RS)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-(3, 3-二甲基吡咯烷-1-基）{4-[(6_甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮， (RS)-N-环丙基-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -N-(环丙基甲基）-4- [ (6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-{4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基}(吡咯烷-1-基）甲酮， (RS)-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-2, 6-二甲基吗啉-4-基[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-[2-(羟基甲基）吡咯烷-1-基][4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-(2-甲基丙基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) - (1，1-二氧化硫代吗啉-4-基）[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-4_(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-N-[2-(甲基氨基）-2-氧代乙 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -N- (2-氰基乙基）-N-乙基-4- (1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-[4-(环丙基甲基）哌嗪-1-基][4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] (八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基）甲酮， (RS)-N-(4-羟基丁基）-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-[4-羟基-4-(三氟甲基）哌啶-1-基][4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基](5-甲基-2, 5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基）甲酮， 〇?)-1-{[4-(111-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-(1]嘧 陡_7_基]撰基}哌陡_3_臆， (RS) - [3- (2-羟基乙基）-4-甲基哌嗪-1-基][4- (1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-N-(l-{[4-(lH-吲唑-5-基氨基）-5,6,7,8_ 四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧 啶-7-基]羰基}吡咯烷-3-基）-N-甲基乙酰胺， (RS)-(4, 4-二氟哌啶-1-基）[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基][3-(哌啶-1-基）氮杂环丁烷-1-基]甲酮， (RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基）-1-(吡咯烷-1-基）乙酮， (RS)-N-(3-羟基丙基）-4-(1H-吲唑-5-基氨基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2 (IH)-基[4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS)-[4_(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基] [2_(甲氧基甲基）吡咯烷-1-基]甲酮， (RS) -[3-(二甲基氨基）吡咯烷-1-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮I[3-(二甲基氨基）吡咯烷-1-基][4-(1H-吲 唑-5-基氨基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基]甲酮， (RS) -2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基（4- {[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基] 氨基} -5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲酮， (RS)-N-(2-羟基乙基）-N-(2-甲氧基乙基）-4-[(6_甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-l-[(4-{[6-(丙-2-基氧基）-lH-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8_四氢[1]苯并 噻吩并[2, 3_d]啼陡_7_基）撰基]氮杂环丁烧_3_臆， (RS)-{4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基}(哌啶-1-基）甲酮， (RS)-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-羧酸， 〇?)-1-({4-[(6-乙氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基}羰基）哌啶-4-酮， (RS)-{4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基}(吗啉-4-基）甲酮， (RS)-哌啶-1-基（4-{[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基}-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲酮， (RS) -N-乙基-N- (2-羟基乙基）-4- {[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨 基}-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-甲基-N-(丙-2-基）-4-{[6-(丙-2-基氧基）-lH-吲唑-5-基]氨 基}-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -N- (2, 2-二氟乙基）-N-甲基-4- {[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨 基}-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -N-乙基-N-甲基-4- {[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-吗啉-4-基（4- {[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲酮， (RS)-氮杂环丁烷-1-基（4-{[6-(丙-2-基氧基）-lH-吲唑-5-基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲酮， (RS)-N-(环丙基甲基）-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基）-lH-吲唑-5-基]氨 基}-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-(4-{[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基}-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-7-基）（吡咯烷-1-基）甲酮， (RS) - (1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基）（4- {[6-(丙-2-基氧 基）-IH-吲唑-5-基]氨基}-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲酮， (RS)-氮杂环丁烷-1-基{4-[(6_乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮， (RS)-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-异丙基-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -4- [ (6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N- (2-羟基乙基）-N-甲基-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-(2, 2-二氟乙基）-4-[(6_乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲 基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， [(2R，5R) -2, 5-二甲基吡咯烷-1-基]{(7RS) -4- [ (6-异丙氧基-IH-吲唑-5-基）氨 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮， (RS)-{4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基}(吡咯烷-1-基）甲酮， (RS)-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-乙基-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-(2-羟基乙基）-4-[(6_异丙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲 基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -4- [ (6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-乙基-N- (2-羟基乙基）-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 〇?)-1-({4-[(6-乙氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3_d]啼陡_7_基}撰基）氮杂环丁烧_3_臆， {(7RS)-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]_5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基}[ (3R) -3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮， (RS)-N，N-双（2-羟基乙基）-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-N-环丙基-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS) -4- [ ￠-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-乙基-N-(丙-2-基）-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 〇?)-1-({4-[(6-甲氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3_d]啼陡_7_基}撰基）氮杂环丁烧_3_臆 (RS)-N-叔丁基-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， (RS)-{4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基} (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基）甲酮， (RS) -N-(环丙基甲基）-4- [ (6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， 〇?)-1-({4-[(6-乙氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基}羰基）哌啶-3-腈， (RS) -N- (2-氰基乙基）-4- [ (6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-乙基-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， [(31?，41〇-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]{(71?)-4-[(6-甲氧基-111-吲唑-5-基）氨 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮， [(31?，41〇-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]{(71?)-4-[(6-甲氧基-111-吲唑-5-基）氨 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮， (RS)-4-K6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-(2-甲氧基乙基）-N-甲 基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺， {(7RS)-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]_5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基}[ (3S) -3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮， (RS)-[4-(环丙基甲基）哌嗪-1-基]{4-[(6_乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮， 〇?)-4-{[6-(苄基氧基）-111-吲唑-5-基]氨基}-1^二甲基-5,6,7,8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS) -N，N-二甲基-4- {[6-(三氟甲氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS)-{4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基} (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基）甲酮 (RS) -4- {[6-(二甲基氨基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -N，N-二甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS) -4- [ ￠-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N，N-双（2-甲氧基乙基）-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS)-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲基-N-丙基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 〇?)-4-[(6-乙氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-1^二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS) -2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基{4- [ (6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮 〇?)-4-{[6-(苄基氧基）-111-吲唑-5-基]氨基}-1^二甲基-5,6,7,8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (7RS)-N-[(2RS)-2, 3-二羟基丙基]-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-甲 基-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 [(3RS)-3-(二甲基氨基）吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮 〇?)-{4-[(6-异丙氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基} (1-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基）甲酮 (RS)-{4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-7-基} (1-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基）甲酮 (RS)-5-氮杂螺[2. 4]庚-5-基{4-[(6-异丙氧基-IH-吲唑-5-基）氨 基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮 {(7RS)-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]_5,6,7,8_四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基}[ (1S，4S) -2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚-5-基]甲酮 (RS) - (1，1_二氧化-1-硫杂_6_氣杂螺[3. 3]庚_6_基）{4_ [ (6_乙氧基-IH- 口引 唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮 (RS)-(l，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基）{4-[(6-甲氧基-IH-吲 唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮 (31?)-1-({(71?)-4-[(6-乙氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}羰基）吡咯烷-3-腈 (RS) -4- {[6- (2-氯乙氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -N，N-二甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1 ] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS) -4- {[6- (3-氯丙氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -N，N-二甲基-5, 6, 7, 8-四氢[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 〇?)-{2-[({4-[(6-乙氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基}羰基）（甲基）氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 (RS)-N，N-二甲基-4-[(6-丙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7,8_四氢[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 {(7RS)-4-[(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基} [ (9aRS)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮 〇?)-5-({7-[(2-铵基乙基）（甲基）氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-4-基}氨基）-6-乙氧基-IH-吲唑-1-鎗双（三氟乙酸盐） (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）{4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮 (RS)-4-K6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙 基）-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS) -5-氮杂螺[2. 4]庚-5-基{4- [ (6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-基}甲酮 〇?)-1-({4-[(6-甲氧基-111-吲唑-5-基）氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基}羰基）氮杂环丁烷-3-基二甲基氨基甲酸酯 (RS) -4- {[6- (3-叠氮基丙氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -N，N-二甲基-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS) -4- {[6- (3-氨基丙氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -N，N-二甲基-5, 6, 7, 8-四氢 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS) -4- {[6- (4-叠氮基丁氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -N，N-二甲基-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS) -4- {[6- (2-叠氮基乙氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -N，N-二甲基-5, 6, 7, 8-四 氢[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-7-甲酰胺 (RS)-(4-{[6-(3-氯丙氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基}-5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-7-基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮。
8.制备权利要求1-7中任一项的通式（I)的化合物的方法，在所述方法中使通式（II) 的中间体化合物：
其中R1如权利要求1-7中任一项所定义，并且LG表示离去基团， 与通式（III)的化合物反应：
其中R2a、R2b、R2。和R2d如权利要求1-7中任一项所定义； 从而提供通式（I)的化合物：
其中R1、R2a、R2b、R2。和R2d如权利要求1-7中任一项所定义。
9. 权利要求1-7中任一项的通式⑴的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化 物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或 预防疾病。
10. 药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的通式（I)的化合物或其立体异构体、 互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混 合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
11. 药物组合，其包含： -一种或多种选自权利要求1-7中任一项的通式（I)的化合物的第一活性成分，和 -一种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分。
12. 权利要求1-7中任一项的通式（I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化 物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐或者它们的混合物用于预防或治疗 疾病的用途。
13. 权利要求1-7中任一项的通式（I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化 物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐或者它们的混合物用于制备预防或 治疗疾病的药物的用途。
14. 权利要求9、12或13的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或 存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不 受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是 由MKNK-I通路介导的，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当 的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转 移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部 肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳 腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿 瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
15. 通式（II)的化合物：
其中R1如权利要求1-7中任一项所定义，并且LG表示离去基团。
16.权利要求15的通式（II)的化合物用于制备权利要求1-7中任一项的通式⑴的 化合物的用途。
【文档编号】C07D519/00GK104507950SQ201380038580
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2012年5月21日
【发明者】G·克特绍, F·普勒, K·艾斯, U·克拉尔, D·科泽蒙德, D·苏兹勒, P·利瑙, A·哈格巴尔特, U·伯默, L·沃特曼, K·格雷厄姆, A·M·温内尔 申请人:拜耳医药股份有限公司