具有蛋白激酶抑制活性的异喹啉-5-甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】选自于化学式1的异喹啉-5-甲酰胺衍生物以及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物在预防或治疗异常细胞生长疾病方面有用。
【专利说明】具有蛋白激酶抑制活性的异喹啉-5-甲酰胺衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有蛋白激酶抑制活性的异喹啉-5-甲酰胺衍生物以及作为有 效成分含有所述异喹啉-5-甲酰胺衍生物的、用于预防和治疗由蛋白激酶的异常活化引起 的异常细胞生长疾病的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶（proteinkinase)是，在通过蛋白质的酪氨酸（tyrosine)、丝 氨酸（serine)或者苏氨酸（threonine)残基中存在的轻基（hydroxyl)的磷酸化 (phosphorylation)反应进行的细胞内信号传递过程中起到重要作用的酶，其对细胞的生 长、分化以及增殖等关联较深。
[0003] 细胞为了维持恒定性，需要使细胞内信号传递过程的开和闭构成平衡。当特定蛋 白激酶的过表达或者突变使正常细胞内的信号传递过程发生崩溃（主要是细胞内信号传 递持续的状态）时会引发各种癌、炎症性疾病、代谢性疾病或者脑疾病等各种疾病。推测认 为蛋白激酶存在518种，其相当于人体全部基因的约L 7% [Manningetal.，Science，298， (2002)，1912]，大体分为酪氨酸蛋白激酶（90种以上）和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨 酸蛋白激酶可分成区分为20个亚科（subtype)的58种受体酪氨酸激酶和区分为10个亚 科的32种细胞质（cytoplasmic)/非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶具有可在细胞表面 上容纳生长因子（growthfactor)的结构域（domain)和可在细胞质中对酪氨酸残基实施磷 酸化的活性部位。当生长因子结合于细胞表面的生长因子受体位置时，受体酪氨酸激酶则 形成聚合物，细胞质内活性部位上的酪氨酸残基则发生自磷酸化。其后，下位系列的细胞质 蛋白激酶依次磷酸化，并且细胞外信号向核内传递，从而关联于生长、分化以及增殖等的各 种基因转录并合成。已知此时，若蛋白激酶异常地过表达或者蛋白激酶通过突变等异常地 活性化时，引发癌等各种疾病。
[0004] -方面，在众多细胞质激酶中的Raf是，从通过生长因子活性化的受体蛋白激酶 向 Ras-Raf-MEK(丝裂素活化蛋白激酶：mitogen-activatedproteinkinasekinase)-ERK (胞外信号调节激酶：extracellularsignal_regulatedkinase)的一系列阶段传递信号的 MAPK (丝裂素活化蛋白激酶：mitogen-activatedproteinkinase)的信号传递体系的激酶 中的一种[Solit，D.B.etal·，Nature，439，（2006)，358]，至今为止，已知有 A-Raf、B-Raf 以及 C-Raf 等三种亚型（isoforms) [JansenHW，etal. , ΕΜΒ0. J.，2, (1983)，1969 ;MaraisR. etal.，CancerSurv.，27,（1996)，101]。在人体癌组织的约30%左右的组织中观察到MAPK 信号传递体系的异常活化，另外，在癌组织中确认到活性异常增加的B-Raf和C-Raf的基因 突变，由此可知癌组织的MAPK信号传递体系中Raf起到非常重要的作用。
[0005] 因此，使用抑制Raf激酶的异常活化的化合物则可治疗癌，并开发出了几种Raf以 及Raf突变激酶抑制剂，这些为了癌治疗正处于临床使用中，或者，处于开发中。例如，可 举出：作为代表性的Raf激酶抑制剂的用于肝癌治疗的拜耳公司的索拉非尼（Sorafenib， 商品名Nexava)、最近作为黑素瘤（melanoma)治疗剂得到认可的罗氏公司的威罗菲尼 (Vemurafenib，PLX-4032，RG7204)、临床试验中的拜耳公司的瑞戈非尼（Regorafnib)和 RDEA119、诺华公司的RAF265、ADVAN化学公司的E3810、Deciphera制药公司的DCC2036、中 外制药公司（ChugaiPharma)的CKI-27以及罗氏公司（Roche)的R0-5126766等。
[0006] 但是，很多癌对于上述抑制剂表现出耐受性。作为其原因公知有：Raf的突变带 来的MAPK信号传递体系的异常活化、Raf的各亚型之间的互补信号体系活性化，或者，由 K-Ras、N-Ras以及H-Ras的亚型构成的MAPK信号传递上位阶段蛋白质Ras根据各个亚型 改变信号传递体系，进一步，Ras的突变带来的MPK以外的信号传递体系活性化。
[0007] 与此关联，已证明有如下内容：当阻碍对用于抑制细胞增殖的Raf/MEK/ERK信号 体系和用于抑制肿瘤血管形成的VEGFR2/PDGFR-i3连锁信号起到作用的机制时，能够有 效地作用于由Raf以及Ras的突变引起的疾病[Allen, E. etal.，Clin. CancerRes.，17， (2011)，5299]。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于，提供一种与Raf抑制剂不同的、不仅能够抑制细胞的生长、分 化的信号传递过程中起到重要作用的Raf还能够抑制VEGFR2/PDGFR- β等的另一激酶的化 合物。
[0009] 本发明的另一目的在于，提供一种作为有效成分含有上述化合物的、用于预防或 治疗由蛋白激酶的异常活化引起的异常细胞生长疾病的药物组合物。
[0010] 根据上述目的，本发明提供选自于由下述化学式1的异喹啉-5-甲酰胺衍生物及 其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物所组成的组中的化合物：
[0011] [化学式1]
[0012]
【权利要求】
1. 一种化合物，其选自于由下述化学式1的异喹啉-5-甲酰胺衍生物及其药学上可接 受的盐、异构体、水合物和溶剂化物所组成的组中，
上述化学式1中， A是C6_1(l芳基或者C5_1(|杂芳基； B是k烷基、C3_6环烷基、C3_6杂环烷基、C6_1(|芳基或者C5_1(|杂芳基； X是-NH-、-C(0)NH-、-NHC(O)-、-NHC(0)NH-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-NHC(S)NH-、-NHS02-或者-S02NH-; Y是氢、Q_3烷基或者NR3R4，其中，R3和R4分别独立地表示氢、Ch烷基或者-(CH2)q-Z-， 其中，Z是NR5R6、(V6烷氧基、C3_6环烷基、C3_6杂环烷基、C6_1(l芳基或者C5_1(l杂芳基，其中，R5 和R6分别独立地表示氢、-NH2或者未取代或被卤素取代的Ch烷基、Ch烷氧基、C3_6环烷 基或者C3_6杂环烷基，q是0至3的整数； R1是氢、卤素或者未取代或被卤素取代的C烧基或者C烧氧基； R2是氢*、齒素、_CF3、_N02、-OH、Ci_6烧氧基、C卜6烧基、C2_4稀基、C2_4块 基、-NR7R8、-NHS02R9、-S02R1CI、-C(0)R11、-NHC(0)R12、-NHC(0)OR13、C3_6环烷基、C3_6杂环烷基、 C6_1Q芳基、C6_1(|芳氧基、C5_1(|杂芳基或者C5_1(|杂芳氧基，所述R2能够通过-(CH2)p-连接于B， 能够被卤素、氰基、Q_4烷基或者Ci_4烷基羰基取代，其中，R7、R8、R9、R1'R11、R12和R13分别 独立地表不氧、-NH2或者未取代或被齒素取代的Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、C3_6环烧基或者C3_6 杂环烧基，P是1或者2 ; m是0至5的整数； n是0至2的整数。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于， A是苯基或者异喹啉。
3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于， B是芳基或者杂芳基。
4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于， X是-NH-、-C(0)NH-、-NHC(0)-或者-NHC(0)NH-。
5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于， Y是氢、氨基、-NHCH(CH3) 3或者
6. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于， A是苯基或者异喹啉； B是芳基或者杂芳基； X是-NH-、-c(0)NH-、-NHC(0)-或者-NHC(0)NH-;
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于， 其选自于由下述化合物所组成的组， 1) 1-氨基-N- (2-甲基-5- (3-(三氟甲基）苯甲酰氨基）苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 2) 1_(叔丁氨基）-N-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基）苯基）氨甲酰基）苯基）异喹 啉-5-甲酰胺； 3) 1-氨基-N- (2-甲基-5- ((3-(三氟甲基）苯基）氨甲酰基）苯基）异喹啉-5-甲酰 胺； 4) 1-氨基-N-(5-((4-氯_3_(三氟甲基）苯基）氨甲酰基）-2_甲基苯基）异喹 啉-5-甲酰胺； 5) 1-氨基-N-(5-((3-(2-氰丙基-2-基）苯基）氨甲酰基）-2_甲基苯基）异喹 啉-5-甲酰胺； 6) 1_(叔丁氨基）-N-(5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基）甲基）-3-(三氟甲基）苯基）氨 甲酰基）-2-甲基苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 7) 1-氨基-N-(5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基）甲基）-3-(三氟甲基）苯基）氨甲酰 基）-2-甲基苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 8) 1-(叔丁氨基）-N- (2-甲基-5-(苯基氨甲酰基）苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 9) 1-氨基-N-(2-甲基-5-((4-(三氟甲基）吡啶-2-基）氨甲酰基）苯基）异喹 啉-5-甲酰胺； 10) 1-氨基-N- (5- ((4,6-二甲基吡啶-2-基）氨甲酰基）-2-甲基苯基）异喹啉-5-甲 酰胺； 11) 1-氨基4-(2-甲基-5-((3-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）氨 甲酰基）苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 12) 1-(叔丁氨基）-N-(5-(3-(4-氯_3_(三氟甲基）苯基）脲）-2_甲基苯基）异喹 啉-5-甲酰胺； 13) 1-氨基-N-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）脲）-2-甲基苯基）异喹啉-5-甲 酰胺； 14) 1-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(3-(三氟甲基）苯基）脲）苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 15) 1-(叔丁氨基）-N-(5-(3-(2-氟_5_(三氟甲基）苯基）脲）-2_甲基苯基）异喹 啉-5-甲酰胺； 16) 1-氨基-N-(5-(3-(2-氟-5-(三氟甲基）苯基）脲）-2-甲基苯基）异喹啉-5-甲 酰胺； 17) 1-氨基-N-(3-((3-(三氟甲基）苯基）氨甲酰基）苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 18) 1-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基）苯基）氨基）异喹啉-5-基）异喹啉-5-甲 酰胺； 19) 1_( (5-甲氧基吡啶-2-基）氨基）-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基）苯甲酰氨基） 苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 20) 1-((5-甲氧基吡啶-2-基）氨基）-N-(2-甲基-5-(3-(3-(三氟甲基）苯基）脲） 苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 21) 1- ((5-甲氧基吡啶-2-基）氨基）-N- (2-甲基-5- ((3-(三氟甲基）苯基）氨甲酰 基）苯基）异喹啉-5-甲酰胺； 22. N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基）苯甲酰氨基）苯基）异喹啉-5-甲酰胺；以及 23)N-(l-( (4-氯苯基）氨基）-6-甲基异喹啉-5-基）异喹啉-5-甲酰胺。
8. -种药物组合物，其用于预防或者治疗由蛋白激酶的异常活化引起的异常细胞生 长疾病，所述药物组合物作为有效成分包含权利要求1所述的化合物。
9. 如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于， 所述蛋白激酶选自于由A-RAF、B-RAF、C-RAF、PDGFRalpha、PDGFRbeta、VEGRF以及它 们的组合所组成的组。
10. 如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于， 所述异常细胞生长疾病选自于由胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨 癌、黑素瘤、乳房癌、硬化性腺病、子宫癌、子宫颈癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺 癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、纤维腺瘤、炎症、糖尿、肥胖、干癣、 类风湿性关节炎、血管瘤、急性或慢性肾病、冠状动脉再狭窄症、自身免疫疾病、哮喘、神经 退行性疾病、急性感染以及血管增生引起的眼部疾病所组成的组。
11. 一种预防或者治疗由蛋白激酶的异常活化引起的异常细胞生长疾病的方法，所述 方法包含对所需对象施用权利要求1所述的化合物。
12. 权利要求1所述的化合物在预防或者治疗由蛋白激酶的异常活化引起的异常细胞 生长疾病中的应用。
【文档编号】C07D401/12GK104487420SQ201380038300
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年7月17日 优先权日:2012年7月19日
【发明者】裵仁焕, 韩祥美, 郭垠周, 安永吉, 徐贵贤 申请人:韩美药品株式会社