杂环黄酮衍生物、组合物及与其相关的方法

杂环黄酮衍生物、组合物及与其相关的方法
【专利摘要】在某些实施例中，本披露涉及杂环黄酮衍生物，例如由在此提供的化学式描述的那些，涉及药物组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及通过向对其有需要的受试者给予有效量的包括在此披露的化合物的药物组合物来治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症是例如抑郁、中风、瑞特综合征、帕金森病以及阿尔茨海默病。
【专利说明】杂环黄酮衍生物、组合物及与其相关的方法
[0001] 致谢
[0002] 本发明是在由美国国立卫生研宄院授予的授权号DC010204下在政府支持下完成 的。政府在本发明中具有某些权利。
[0003] 相关申请的交叉引用
[0004] 本申请要求于2012年7月27日提交的美国临时申请号61/676, 483、于2012年8 月30日提交的美国临时申请号61/694, 997、于2012年10月19日提交的美国临时申请号 61/715, 985以及于2013年3月11日提交的美国临时申请号61/776, 029的优先权，所有临 时申请特此通过引用而以其全部内容结合。
[0005] 领域
[0006] 在某些实施例中，本披露涉及杂环黄酮衍生物（例如由在此提供的化学式描述的 那些）、药物组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及通过向对其有需要的 受试者给予有效量的包括在此披露的化合物的药物组合物来治疗或预防与BDNF和TrkB活 性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症是例如抑郁、中风、瑞特综合征、帕金森病以 及阿尔茨海默病。
[0007] 背景
[0008] 神经营养素和生长因子调节外周和中枢神经系统的发育与维持。脑衍生的神经 营养因子（BDNF)是一种神经营养素家族成员，该家族包括神经生长因子（NGF)、NT-3和 NT-4/5。结合至其同源受体TrkB的BDNF通过酪氨酸残基的构象变化和自磷酸化触发其二 聚化，从而引起三种主要信号传导途径的活化-丝裂原活化蛋白（MAPK)、磷脂酰肌醇3-激 酶（PI3K)和磷脂酶C-γ? (PLC-γ?)。多个研宄已经显示出BDNF和TrkB与以下病症之间 的联系，例如抑郁、精神分裂症、强迫性精神障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、瑞特综合征 以及痴呆连同神经性厌食和神经性贪食。参见Dwivedi (德维韦迪），Neutopsychiatric Disease and Treatment(神经精神疾病与治疗），2009,5:433_49 ;Xiu(修）等人，Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry(神经精神药理学与生物 精神病学进展），2009, 33 (8) :1508-12 ;Maina(马伊纳）等人，Journal of Affective Disorders (情感障碍杂志），2010,122 (1-2) : 174-8 ;Zuccato (祖卡托）等人，Nature Reviews Neurology (自然评论神经学），2009, 5 (6) :311-22 ;Zajac (扎亚茨）等人，2010， Hippocampus (海马）20 (5) : 621-36 ;Zeev (泽埃夫）等人，Neurology (神经学），2009， 72 (14) :1242-7 ;Arancio (阿兰西奥）等人，2007, Current Opinion in Neurobiology (神 经生物学当前观点），17(3) :325-30 ;Mercader (梅卡德尔）等人，Neuropsychobiology (神 经精神生物学），2007, 56 (4) : 185-90 ;Kaplan (卡普兰）等人，International Journal of Eating Disorders (进食障碍国际杂志），200841 (I) : 22-8。
[0009] 已经报道，某些7, 8-二羟黄酮衍生物促进神经发生并且展示出潜在的抗抑郁作 用。参见Liu (刘）等人，J Med Chem(药物化学杂志），2010, 53 (23)，第8274-8286页。还 参见 W0/2010/011836、W0/2010/107866 和 WO 2011/156479。由于 7, 8-二羟黄酮衍生物是 含儿茶酚和苯基的化合物，它们在氧化、葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化后易于在循环系统 中被清除。因此，对于鉴定具有改进的药代动力学特性的改进的黄酮衍生物存在需要。 [0010] 类黄酮化合物的保健益处已经报道于多种参考文件中，包括神经保护和抗癌特 性。参见 Chiruta (基鲁塔）等人，2012，Journal of Medicinal Chemistry (药物化学杂 志），55,378_89 ;Sousa(苏萨）等人，2012,European Journal of Organic Chemistry(欧 洲有机化学杂志），1，132-43 ;Sivakumar (西瓦库马）等人，PCT申请号US 2010/0179210。 先前还已经伴随披露的其荧光性和生物学活性的报道合成了 3-羟基喹诺酮化合物的衍生 物。参见 Yushchenko (尤先科）等人，2006, Tetrahedron Letters (四面体通讯），47,905-8 ; Krejci (克雷西）等人，PCT 申请号 US 2010/0022587。
[0011] 特此引用的参考文件并非对现有技术的承认。
[0012] 概述
[0013] 在某些实施例中，本披露涉及杂环黄酮衍生物（例如由在此提供的化学式描述的 那些）、药物组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及通过给予有效量的包 括在此披露的化合物的药物组合物来治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的 方法，这些疾病或病症是例如抑郁、中风、瑞特综合征、帕金森病以及阿尔茨海默病。
[0014] 在某些实施例中，本披露涉及一种包括化学式I的化合物：
[0015] R9 R1 R4 O 化学式I
[0016] 或其盐、前药或酯，其中
[0017] X 是 0、S、或 NH;
[0018] Z是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基，例 如P比略烧基；
[0019] R1独立地选自烷基、齒素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰 基、烧氧基、烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横醜基、烧基横醜基、芳基横醜基、碳环 基、或芳基，其中R 1任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；或R1和R2以及附接的原子 形成一个任选地被R 15取代的5元杂环，例如咪唑基；
[0020] R2是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧 基、烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横醜基、烧基横醜基、芳基横醜基、碳环基、芳 基、或杂环基，其中R 2任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
[0021] R3、R4、R5、R6、R7、R 8及R 9各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨 基、疏基、甲醜基、幾基、氣基甲醜基、烧氧基、烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横醜 基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R 3、R4、R5、R6、R7、R 8及R9任选地 被一个或多个相同或不同的R15取代；
[0022] R15独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰 基、烧氧基、烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横醜基、烧基横醜基、芳基横醜基、碳环 基、或芳基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R 16取代；并且
[0023] R16是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰 基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二 甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨 基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、 甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基 羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、 N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
[0024] 在某些实施例中，本披露涉及包括在此披露的化合物以及一种药学上可接受的赋 形剂的药物组合物。在某些实施例中，该药物组合物处于片剂、胶囊剂、丸剂或注射用溶液 的形式。
[0025] 在某些实施例中，本披露涉及预防或治疗BDNF和TrkB相关疾病或病症的方法，包 括向对其有需要的受试者给予有效量的在此披露的药物组合物。在一些实施例中，该受试 者被诊断为患有该疾病或病症、展示出其症状、或处于其风险中。在一些实施例中，该疾病 或病症是抑郁、精神分裂症、强迫性精神障碍、神经性厌食、神经性贪食、焦虑、肌萎缩侧索 硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、瑞特综合征、癫痫、帕金森病、痴呆、糖尿病性神经病变、 周围神经病、肥胖、周围神经损伤、疼痛、或中风。
[0026] 在某些实施例中，该疾病是抑郁并且该药物组合物与一种抗抑郁剂组合给予，该 抗抑郁剂是例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（例如西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙 明、帕罗西汀、舍曲林、或维拉佐酮）、5_羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（例如地文拉 法辛、度洛西汀、米那普仑、文拉法辛）、去甲肾上腺素能和特定血清素能抗抑郁剂，例如米 安色林和米氮平）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（例如阿托西汀、马吲哚、瑞波西汀、维洛沙 秦）、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（例如安非他酮）、选择性5-羟色胺再摄取增强 剂（例如噻奈普汀和安咪奈丁）、去甲肾上腺素-多巴胺去抑制剂（例如阿戈美拉汀）、三 环类抗抑郁剂（例如阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪、曲米帕明、去郁敏、去甲替林、普 罗替林）、单胺氧化酶抑制剂（例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、司来吉兰、反苯环丙胺）。
[0027] 在一些实施例中，本披露涉及在此披露的化合物在生产用于治疗或预防BDNF和 TrkB相关疾病或病症的药物中的用途。
[0028] 附图简要说明
[0029] 图1示意了不同实施例的合成。A，4'-二甲基氨基-7, 8-咪挫黄酮（化合物m、n 和〇)的合成路线的示意图。R表示二甲基氨基或N-吡咯烷基。B，化合物p的合成路线的 示意图。
[0030] 图2示出了表明4' -二甲基氨基-7, 8-咪唑黄酮展示出升高的TrkB刺激活性的 数据。A，不同合成类黄酮的化学结构。B，4'_二甲基氨基-7, 8-咪唑黄酮展现出比化合物 a强的TrkB刺激活性。将来自E17大鼠胚胎的原始皮层培养物用500nM的不同合成黄酮衍 生物处理15min。通过免疫印迹分析细胞裂解物（20 μ g)(上图）。用p-Akt ELISA分析细 胞裂解物（20 μ g)(下图）（相对于对照，*，Ρ〈0· 05 ;**，P〈0. 01 林，P〈0. 001 ;单因素方差 分析）。数据来自两组重复实验（平均数土SEM)。C，4'_二甲基氨基-7,8-咪唑黄酮在小 鼠脑中强烈活化TrkB受体。将一 mg/kg的不同指定的化合物口服给予给C57BL/6J小鼠并 且在4h时通过免疫印迹分析小鼠脑的海马中的TrkB磷酸化及其下游信号传导级联（包括 Akt和MAPK)。化合物a和m两者都展现出最强的TrkB刺激作用（顶图）。下游p-Akt和 P-MAPK活性与TrkB活化模式耦合（第3和第5图）。分析药物处理的小鼠脑中的P-Akt 473ELISA(底图）（相对于对照，#*，P〈0.001 ;单因素方差分析）。数据来自两组重复实验 (平均数土 SEM)。
[0031] 图3示出了表明4'-二甲基氨基-7, 8-咪唑黄酮在强迫游泳测试中强烈激活TrkB 并减少不动性的数据。A，4'-二甲基氨基-7, 8-咪唑黄酮的时程测定。将一 mg/kg的化合 物（i)和化合物（m) 口服给予给C57BL/6J小鼠并且在不同时间点时通过免疫印迹分析小 鼠脑中的TrkB磷酸化及其下游信号传导级联（包括Akt)。化合物m对TrkB活化在4h时 到达最高点，而小鼠脑中的化合物i对TrkB的最大活化出现在l-2h时。箭头表明处于成 熟糖基化或非糖基化形式的P-TrkB (顶图）。下游Akt活化模式与上游TrkB活化紧密相 关（第3图）。B，用20 μ g的脑裂解物对经药物处理的小鼠脑中的P-Akt 473ELISA进行 分析。（相对于对照，***，P〈〇. 001;单因素方差分析）。数据来自两组重复实验（平均数 土SEM)。C，使用化合物m和i的强迫游泳测试。通过管饲口服给予雄性C57BL/6J小鼠（6 只小鼠/组）5mg/kg化合物（m)或化合物（i)和运载体溶剂生理盐水，持续21天并且使其 经受强迫游泳测试（6min，在最后4min记录不动性）。数据以平均数土SEM呈现。（η = 6， 相对于运载体，*#Ρ〈〇. 0001，学生t检验）。D，自发活动测定。使以上经药物处理的小鼠 在22天时经受自发活动。与运载体对照相比，化合物m而非i显著增加自发活动。数据以 平均数土SEM呈现。方差分析（ANOVA)揭示了运载体与化合物m或i之间的显著性差异（η =6,相对于运载体，***Ρ〈0. 0001)。E，TrkB而非TrkA在小鼠脑中被化合物m和i活化。 通过免疫印迹用抗-P-TrkA 794和p-TrkB 816分析来自以上慢性处理的小鼠的脑裂解物。
[0032] 图4示出了表明4' -吡咯烷基-7, 8-甲基-咪唑-黄酮在原始神经元和小鼠脑 中触发TrkB活化的数据。A，不同合成4'-吡咯烷基-黄酮衍生物的化学结构。B，4'_吡 咯烷基-7, 8-甲基-咪唑-黄酮在原始神经元中触发TrkB活化。将大鼠原始神经元用 500nM不同指定的化合物处理15min。用不同抗体分析神经元裂解物（20mg)。C，4'-卩比略 烷基-7, 8-甲基-咪唑-黄酮在小鼠脑中触发TrkB活化。将一 mg/kg的不同指定的化合 物口服给予给C57BL/6J小鼠并且在2h时通过免疫印迹分析小鼠脑的海马中的TrkB磷酸 化（顶图）及其下游信号传导级联（包括Akt和MAPK)。下游p-Akt和P-MPK活性与TrkB 活化模式耦合（第3和第4图）。
[0033] 图5示出了表明4' -吡咯烷基-7, 8-甲基-咪唑-黄酮在小鼠脑中触发TrkB活 化并且展示出抗抑郁作用的数据。A，强迫游泳测试。通过管饲口服给予雄性C57BL/6J小 鼠（8只小鼠/组）2. 5mg/kg化合物〇或化合物p和运载体溶剂生理盐水，持续21天并且 使其经受强迫游泳测试（6min，在最后4min记录不动性）。化合物〇而非化合物p显著降 低不动性。数据以平均数土SEM呈现。方差分析（ANOVA)揭示了运载体与化合物m或化合 物i之间的显著性差异（η = 8,相对于运载体，#*P〈0. 0001)。B，尾部悬吊测试。使经药物 处理的小鼠经受尾部悬吊测定。化合物〇而非P减少不动性。数据以平均数土SEM呈现。 方差分析（ANOVA)揭示了运载体与化合物m或化合物i之间的显著性差异（η = 8,相对于 运载体，***Ρ〈〇. 0001)。C，自发活动测定。测试的化合物都不改变自发活动。D，化合物〇 和P两者都活化TrkB及其下游信号传导级联。将2. 5mg/kg的不同指定的化合物口服给予 给C57BL/6J小鼠并且在行为测试后通过免疫印迹分析小鼠脑的海马中的TrkB磷酸化及其 下游效应物Akt活化。化合物〇和p两者都明显升高TrkB磷酸化（上图）。下游p-Akt活 性也被化合物〇和P上调（第4图）。分析药物处理的小鼠脑中的P-TrkB/总TrkB的定 量比（底图）（相对于对照，***，Ρ〈〇·〇〇1;学生t检验）。数据来自两组重复实验（平均数 土SEM)。E，免疫组织化学测定。化合物〇和p两者都升高海马中的TrkB磷酸化。对用慢性 药物处理的小鼠进行灌流并且用抗-P-TrkB 816和抗-TrkB抗体将脑部分染色。将p-TrkB 活化神经元用白色箭头标记。
[0034] 图6示出了关于体外细胞毒性和遗传毒性测定的数据。A，使用肝细胞HepG2细胞 的细胞毒性测定。将H印G2细胞用不同浓度的类黄酮处理24h。使药物处理的细胞经受台 盼蓝排除测定。数据以平均数土SEM呈现。（η = 3,相对于运载体，#*P〈0. 0001)。B，使 用肝细胞H印G2细胞的微核测定。将H印G2细胞用50 μ M的不同化合物处理24h。将核用 DAPI染色。数据以平均数土SEM呈现。（η = 3,相对于运载体，#*P〈0. 0001)。C，彗星测 定。将H印G2细胞用100 μ M的不同化合物处理24h。将尾部中的损害DNA的百分比用作用 于测量DNA损伤的参数。数据以平均数土SEM呈现。（η = 3,相对于运载体，***P〈0. 0001， 单因素方差分析）。
[0035] 图7示意了本披露的某些实施例。
[0036] 图8A示意了制备本披露的某些实施例的方法。
[0037] 图8B示意了制备本披露的某些实施例的方法。
[0038] 图8C示意了本披露的某些实施例。
[0039] 图9示意了制备本披露的某些实施例的方法。
[0040] 图10示意了制备本披露的某些实施例的方法。
[0041] 图11示意了制备本披露的某些实施例的方法。
[0042] 图12示出了关于口服给予后7, 8-DHF衍生物在原始神经元培养物和在小鼠脑中 活化TrkB的数据。A&B，合成化合物EUB在DIV 7原始皮层神经元中强健地活化TrkB和 Akt。向DIV 7神经元中添加500nM的不同合成化合物，持续15min。通过免疫印迹分别用 指定的P-TrkB 817和p-Akt473抗体分析细胞裂解物。C，EUB在小鼠脑中以时间依赖性方 式驱使TrkB活化。将lmg/kg的EUB 口服注射进C57/BL6小鼠中并且在不同时间点收获小 鼠脑并且通过免疫印迹分析TrkB磷酸化状态。TrkB在Ih时被活化并且在4h时到达最高 点。D，EUB以一种剂量依赖性方式活化TrkB。
[0043] 详细讨论
[0044] 术语
[0045] 除非另外定义，否则在此所用的所有技术与科学术语均具有与本披露所属领域的 普通技术人员通常理解的相同含义。在对于在此的术语存在多个定义的情况下，在此部分 中的那些定义占优势，除非另外说明。
[0046] 还应当理解的是，在此使用的术语用于仅描述具体实施实施例的目的并且不旨在 是限制性的，因为本披露的范围将仅由所附的权利要求书限定。
[0047] 当阅读本披露时，如将对本领域的普通技术人员而言显而易见的，每个在此描述 并示意的单独的实施例具有离散的部件和特征，这些部件和特征可以在不偏离本披露的范 围或精神的情况下与任何其他若干实施例的特征容易地分离与组合。
[0048] 除非另外指明，否则本披露的实施例将利用在本领域的技术内的有机合成化学、 生物化学、生物学、分子生物学、药理学等的技术。这类技术在文献中得到充分解释。
[0049] 必须注意的是，如在本说明书和所附的权利要求中所使用，单数形式"一个"、"一 种"和"该"包括复数指示物，除非上下文清楚地另外表明。在本说明书中以及在随后的权 利要求书中，将参考多个应该被定义为具有以下含义的术语，除非相反意图是显而易见的。
[0050] 如在此使用，"黄酮"是指包括一个2-苯基-4H-色烯-4-酮环系统的任何化合物。
[0051] 如在此使用，"烷基"意指一种非环状直链或支链、不饱和或饱和烃，例如包含从1 至10个碳原子、典型地是1至6个碳原子的那些。在任何实施例内，在此的烷基可以是指具 有1至6个碳的烷基（(V 6烷基）。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正 戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；同时饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、 叔丁基、异戊基等。不饱和烷基包含在相邻碳原子之间的至少一个双键或者三键（分别称 为"烯基"或"炔基"）。代表性直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、 异丁條基、1 _戊條基、2_戊條基、3_甲基-1-丁條基、2_甲基_2_丁條基、2, 3_二甲基_2_丁 烯基等；同时代表性直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、 2-戊块基、3-甲基-1- 丁块基等。
[0052] 非芳香族单环或多环烷基在此被称为"碳环"或"碳环基"基团。代表性饱和碳环 包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；同时不饱和碳环包括环戊烯基和环己烯基等。
[0053] "杂碳环"或"杂碳环基"基团是可以是饱和或不饱和（但不为芳香族）、单环或多 环的包含从1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的碳环，并且其中这些氮和硫杂原子可 以任选地被氧化，并且该氮杂原子可以任选地被季铵化。杂碳环包括吗啉基、吡咯烷酮基、 吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡 喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四 氣硫代啦喃基等。
[0054] "芳基"意指芳香族碳环单环或多环，例如苯基或萘基。多环系统可以，但不必需包 含一个或多个非芳香族环，只要一个环是芳香族即可。
[0055] 如在此使用，"杂芳基"是指具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子并且包含至少1 个碳原子的芳香族杂碳环，包括单环与多环系统两者。多环系统可以，但不必需包含一个或 多个非芳香族环，只要一个环是芳香族即可。代表性杂芳基是呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、 苯并苯硫基、啦略基、剛噪基、异剛噪基、卩「剛噪基、啦陡基、陸琳基、异陸琳基、嚼挫基、异口惡 唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基以及喹唑啉基。在此考虑到，术语"杂芳基"的使用包 括N-烷基化衍生物，例如1-甲基咪唑-5-基取代基。
[0056] 如在此使用，"杂环"或"杂环基"是指具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子并且 包含至少1个碳原子的单环和多环系统。这些单环和多环系统可以是芳香族、非芳香族或 芳香族与非芳香族环的混合物。杂环包括杂碳环、杂芳基等。
[0057] "烷硫基"是指通过一个硫桥附接的具有指定数目的碳原子的如上所定义的烷基。 烷硫基的一个实例是甲硫基（即，-S-CH 3)。
[0058] "烷氧基"是指通过一个氧桥附接的具有指定数目的碳原子的如上所定义的烷基。 烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔 丁氧基、正戊氧基以及仲戊氧基。优选的烧氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
[0059] "烷基氨基"是指通过一个氨基桥附接的如上所定义的烷基。烷基氨基的一个实例 是甲基氨基（即，-NH-CH 3)。
[0060] "烷氧基羰基"是指通过一个羧基桥附接的如上所定义的烷基（即，-(C = 0)0烷 基）。
[0061] "烷基氨基甲酰基"是指通过一个羰基桥附接的如上所定义的烷基（S卩，（C = 0)NH 烧基）。
[0062] "烷酰基"是指通过一个羰基桥附接的如上所定义的烷基（即，-(C = 0)烷基）。
[0063] "烷基磺酰基"是指通过一个磺酰基桥附接的如上所定义的烷基（即，-S( = 0)2烷 基），如甲磺酰基等，并且"芳基磺酰基"是指通过一个磺酰基桥附接的芳基（即，-S ( = 0) 2 芳基）。
[0064] "烷基磺酰胺"是指通过一个氨磺酰基桥附接的如上所定义的烷基（S卩，_S(= 〇) 2NH烷基），并且"芳基磺酰胺"是指通过一个氨磺酰基桥附接的芳基（即，-S ( = 0) 2NH芳 基）。
[0065] "烷基亚磺酰基"是指通过一个亚磺酰基桥附接的如上所定义的烷基（即，-S (= 0)烧基）。
[0066] 术语"卤素（halogen) "和"卤素（halo) "是指氟、氯、溴以及碘。
[0067] 术语"被取代"是指其中至少一个氢原子被取代基置换的一个分子。当被取代 时，一个或多个基团是"取代基"。该分子可被多重取代。在氧代取代基（"=〇"）的情 况下，两个氢原子被置换。在此上下文内的实例取代基可以包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、 硝基、氛基、氧代、碳环基、碳环烧基、杂碳环基、杂碳环烧基、芳基、芳烧基、杂芳基、杂芳烧 S、-NRaRb、-NRaC( = 0)Rb、-NRaC( = 0)NRaNRb、_NRaC( = 0)0Rb、-NRaS02Rb、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)NRaRb、-0C( = 0)NRaRb、-0Ra、-SRa、-S0R a、-S( = 0)2Ra、-0S( = 0)2Ra 以 及_S( = 0)20Ra。在此背景下的RJPRb可以是相同或不同的并且独立地为氢、卤素、羟基、烷 基、烧氧基、烧基、氣基、烧基氣基、^烧基氣基、碳环基、碳环烧基、杂碳环基、杂碳环烧基、 芳基、芳烷基、杂芳基以及杂芳烷基。
[0068] 如在此使用，术语"任选地被取代"意指取代是任选的并且因此指定原子有可能未 被取代。
[0069] 如在此使用，"盐"是指披露的化合物的衍生物，其中该母体化合物是通过制造其 酸或碱盐来改性的。盐的实例包括但不限于，碱性残基的矿物质或有机酸盐，如胺、烷基胺 或二烷基胺；酸性残基的碱性或有机盐，如羧酸等。在优选实施例中，这些盐是常规的无毒 性药学上可接受的盐，包括形成的母体化合物和无毒性无机或有机酸的季铵盐。优选的盐 包括衍生自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及制备自有 机酸的盐，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血 酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基 苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
[0070] "受试者"是指任何动物，优选人类患者、牲畜或家养宠物。
[0071] 如在此使用，术语"预防（prevent) "和"预防（preventing) "包括复发、扩散或发 作的预防。本披露并不旨在限于完全预防。在一些实施例中，该发作被延缓，或该疾病的严 重性被降低。
[0072] 如在此使用，术语"治疗（treat)"和"治疗（treating)"并不限于该受试者（例 如，患者）被治愈以及该疾病被根除的情况。相反，本披露的实施例还考虑到仅仅减轻症状 和/或延缓疾病进展的治疗。
[0073] 如在此使用，当用于描述与一种另外的治疗一起给予时，术语"与...组合"意指 该药剂可以在该另外的治疗之前、与其一起或之后被给予、或其组合。
[0074] 如在此使用，术语"衍生物"是指保留所鉴别类似物的足够功能属性的结构上类 似的化合物。该衍生物可以是结构上类似的，因为它缺乏一个或多个原子、被取代、为盐、 呈不同的水合/氧化状态，或因为分子内的一个或多个原子被转换，如（但不限于）氧原 子被硫原子置换或氨基被羟基置换。该衍生物可以是一种前药。衍生物可以通过在合成 或有机化学课本中呈现的任意种类的合成方法或适当改动制备，例如在马奇的高等有机化 学（March，s Advanced Organic Chemistry)中提供的那些：Reactions, Mechanisms, and Structure (反应、机制与结构），Wiley (威利出版社），第6版（2007)Michael (迈克尔） B.Smith (史密斯）或 Domino Reactions in Organic Synthesis (有机合成中的多米诺反 应），威利出版社（2006)Lutz (卢茨）F. Tietze (蒂策）特此通过引用而结合。
[0075] "赋形剂"是指添加至药物组合物中以进一步促进化合物的给予的惰性物质。赋形 剂的实例（但不限于）包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物 油以及聚乙二醇。
[0076] 化合物
[0077] 在某些实施例中，本披露涉及具有化学式I的化合物：
[0078]
【权利要求】
1. 一种具有化学式I的化合物： 或其盐、前药或酯，其中，
这些虚线是单键或双键； X是 0、S、或NH; A是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基； R1独立地选自烷基、齒素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷 氧基、烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横醜基、烧基横醜基、芳基横醜基、碳环基、或 芳基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；或R1和R2以及附接的原子形成 一个任选地被R15取代的5元杂环； R2是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、 烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横醜基、烧基横醜基、芳基横醜基、碳环基、芳基、或 杂环基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R15取代； 妒、1?4、1?5、1?6、1? 7、1?8及1?9各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯 基、甲醜基、幾基、氣基甲醜基、烧氧基、烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横醜基、烧 基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中1? 3、1?4、1?5、1?6、1?7、1? 8及1?9任选地被一个 或多个相同或不同的R15取代； R15独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷 氧基、烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横醜基、烧基横醜基、芳基横醜基、碳环基、或 芳基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R16取代；并且 R16是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、 巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲 基氛基、二乙基氛基、N-甲基-N-乙基氛基、乙醜基氛基、N-甲基氛基甲醜基、N-乙基氛基 甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲 硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰 基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲 基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中X是0。
3. 如权利要求1-2所述的化合物，其中A是吡咯烷基。
4. 如权利要求1-3所述的化合物，其中R1和R2形成咪唑基或吲哚基。
5. 如权利要求1所述的化合物，具有化学式IA
或其盐、前药或酯，其中X是 0、S、或NH; A是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基，例如吡 咯烷基； Z是N或CH; R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13及R14各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、 氣基、疏基、甲醜基、幾基、氣基甲醜基、烧氧基、烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横 酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13及 R14任选地被一个或多个相同或不同的R15取代； R18是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、 巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲 基氛基、二乙基氛基、N-甲基-N-乙基氛基、乙醜基氛基、N-甲基氛基甲醜基、N-乙基氛基 甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲 硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰 基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲 基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中R13是氢、羟基、或烷基。
7. 如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自： 8-(4-(二甲基氨基）苯基）色烯并[7, 8-d]咪唑-6 (3H)-酮， 8_ (4-(吡咯烷-1-基）苯基）色烯并[7, 8-d]咪唑-6 (3H)-酮， 2-甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基）苯基）色烯并[7, 8-d]咪唑-6 (3H)-酮，以及 2_ (4-(吡咯烷-1-基）苯基）吡喃并[3, 2-g]吲哚-4 (9H)-酮，或其盐。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自： 8-(3, 5-二氟-4-(吡咯烷-1-基）苯基）-2-甲基色烯并[7, 8-d]咪唑-6 (3H)-酮， 2-氯-8-(3, 5-二氟-4-(吡咯烷-1-基）苯基）色烯并[7, 8-d]咪唑-6 (3H)-酮， 8-(3, 5-二氟-4-(吡咯烷-1-基）苯基）色烯并[7, 8-d]咪唑-2, 6 (1H，3H)-二酮， 8_ (3, 5_ 二氣 _4_ (P比略烧 _1_ 基）苯基）_5_ 氣色條并[7, 8_d]味挫 _2, 6 (1H, 3H)-二 酮，以及 8_ (2, 6_ 二氣 _4_ (P比略烧 _1_ 基）苯基）_5_ 氣色條并[7, 8_d]味挫 _2, 6 (1H, 3H)-二 酮，或其盐。
9. 如权利要求1所述的化合物，具有化学式II
或其盐、前药或酯，其中 X是 0、S、或NH; A是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基，例如吡 咯烷基； Z是N或CH; R3、R4、R5、R6、R7、R8、R13及R14各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨 基、疏基、甲醜基、幾基、氣基甲醜基、烧氧基、烧硫基、烧基氣基、（烧基）2氣基、烧基亚横醜 基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R13及R14任 选地被一个或多个相同或不同的R15取代； R18是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、 巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲 基氛基、二乙基氛基、N-甲基-N-乙基氛基、乙醜基氛基、N-甲基氛基甲醜基、N-乙基氛基 甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲 硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰 基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲 基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
10. 如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自： 8_ (5-氟-6-(吡咯烷-1-基）吡啶-3-基）色烯并[7, 8-d]咪唑-2, 6 (1H，3H)-二酮， 和 8_ (5-氟-6-(吡咯烷-1-基）吡啶-3-基）-2-甲基色烯并[7, 8-d]咪唑-6 (3H)-酮 或其盐。
11. 一种药物组合物，包括一种如在权利要求1-10中所述的化合物以及一种药学上可 接受的赋形剂。
12. 如权利要求11所述的组合物，其中该药物组合物处于片剂、胶囊剂、丸剂或注射用 溶液的形式。
13. -种预防或治疗BDNF和TrkB相关疾病或病症的方法，包括向对其有需要的受试者 给予有效量的如权利要求11或12所述的药物组合物。
14. 如权利要求13所述的方法，其中该受试者被诊断为患有该疾病或病症、展示出其 症状、或处于其风险中。
15. 如权利要求13所述的方法，其中该疾病或病症是抑郁、精神分裂症、强迫性精神障 碍、神经性厌食、神经性贪食、焦虑、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、瑞特综合 征、癫痫、帕金森病、痴呆、糖尿病性神经病变、周围神经病、肥胖、或中风。
16. 如权利要求13所述的方法，其中该疾病是抑郁并且该药物组合物与一种抗抑郁剂 组合给予。
17. 如权利要求16所述的方法，其中该抗抑郁剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例 如西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、或维拉佐酮；5-羟色胺-去甲 肾上腺素再摄取抑制剂，例如地文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、文拉法辛；去甲肾上腺素能 和特定血清素能抗抑郁剂，例如米安色林和米氮平；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如阿托 西汀、马吲哚、瑞波西汀、维洛沙秦；去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，例如安非他酮； 选择性5-羟色胺再摄取增强剂，例如噻奈普汀和安咪奈丁；去甲肾上腺素-多巴胺去抑制 剂，例如阿戈美拉汀；三环类抗抑郁剂，例如阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪、曲米帕 明、去郁敏、去甲替林、普罗替林；单胺氧化酶抑制剂，例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、司 来吉兰、反苯环丙胺。
18. 如在权利要求1-10中任一项所述的化合物在生产用于治疗或预防BDNF和TrkB相 关疾病或病症的药物中的用途。
【文档编号】C07D311/28GK104487429SQ201380038577
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年7月25日 优先权日:2012年7月27日
【发明者】叶克强 申请人:爱默蕾大学