脲类化合物及其作为酶抑制剂的用途
【专利摘要】本发明公开了一种下列结构的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。其可用于治疗或者预防下列紊乱：食欲调节、肥胖、代谢异常、恶病质、厌食、疼痛、发炎、神经毒性、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森症、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症、Tourette’s综合症、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默病、癫痫、精神分裂、焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、酒精失常、如鸦片类、尼古丁、可卡因、酒精和精神兴奋剂的药物成瘾、高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎症性肠病、如肝炎和肝硬化的急慢性肝病、关节炎和骨质疏松。
【专利说明】脲类化合物及其作为酶抑制剂的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物及其用途，特别是化合物及其在治疗或预防与底物相关的病况 中的治疗用途，例如神经传导物大麻素，其被脂肪酸酰胺水解酶（FAAH)分解。
【背景技术】
[0002] FAAH酶分解脂肪酸酰胺，诸如，大麻素（N-花生四烯酰乙醇胺）、N-油酰乙醇胺、 N-棕榈酰乙醇胺及油酰胺。大麻素，亦称为N-花生四烯酰乙醇胺或AEA，是一种内源性大 麻素神经传导物质，发现于动物和人类器官，特別是脑部。研究还发现大麻素与辣椒素受体 结合。大麻素被脂肪酸酰胺水解酶（FAAH)降解成乙醇胺及花生四烯酸。因此，FAAH的抑 制剂将导致大麻素水平的升高。
[0003] 大麻素是内源性大麻素系统中的神经传导物质，且刺激大麻素受体。大麻素受体， 例如CBl及CB2均是G蛋白偶联受体。研究发现CBl主要位于中枢神经系统，而CB2主要 位于周围组织。内源性大麻素系统涉及到越来越多的中枢和周围神经系统及周围器官的生 理功能。调节内源性大麻素系统的活性已显示出对各种不同疾病及病理病况具有潜在的治 疗效果。因此，内源性大麻素系统，且特別是FAAH酶，已成为开发可能治疗多种疾病的治疗 靶点。内源性大麻素系统已涉及到食欲调节、肥胖、代谢异常、恶病质、厌食、疼痛、发炎、神 经毒性、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森症、左旋多巴诱发的运动障碍、亨 廷顿氏舞蹈症、Gilles de la tourette综合症、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性脊 髓侧索硬化症、阿尔兹海默病、癫痫、精神分裂症、焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、酒精失常、 诸如鸦片类、尼古丁、可卡因、酒精和精神兴奋剂的药物成瘾、高血压、循环性休克、心肌再 灌注损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎症性肠病、诸如肝炎和肝硬化的 急慢性肝病、关节炎和骨质疏松症。Pacher等人在（2006) Pharmacol. Rev. 58:389-462中详 细讨论了内源性大麻素系统及其相关病况。
[0004] 为了调节内源性FAAH底物的水平，例如大麻素，该底物反过来调节内源性大麻素 系统，已经开发出了 FAAH酶抑制剂。这至少能部分治疗或预防与内源性大麻素系统有关的 病况及疾病。
[0005] 由于FAAH的底物与其他受体结合，例如辣椒素受体，和/或涉及其他信号通路， FAAH抑制剂至少也可能部分治疗或预防与其他通路或系统有关的病況或疾病，例如辣椒素 系统。
[0006] WO 2010/074588 公开了 FAAH 抑制剂化合物。Klsniinen 等人（Heikki Kasnanen> Mikko J. Tviyllymaki^ Anna Minkkila> Antti 0. Kataja>Susanna M. Saari〇> Tapio NevalaineruAri M.P. Koskinen和 Antti Poso. Chem Med Chem2010, 5 (2) ,213-231) 公开了作为FAAH抑制剂的氨基甲酸酯类化合物。特別地，化合物6b是一个含有咪唑结构的 FAAH抑制剂。但是，与本文中描述的且不含咪唑结构的许多其它氨基甲酸酯化合物相比，该 化合物的FAAH抑制作用较弱。
【发明内容】
[0007] 第一方面，本发明提供了一种具有下列结构的化合物：
[0008]
【权利要求】
1. 一种具有下列结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或衍生物。
2. -种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1所述的化合物和一种或多种药 学上可接受的辅料。
3. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物进一步包括一种 或多种额外的活性药物成分，诸如大麻素、油酰基乙醇酰胺或者棕榈基乙醇酰胺。
4. 一种用于治疗的如权利要求1所述的化合物或者如权利要求2或3所述的药物组合 物。
5. -种用于治疗或预防发展或症状与FAAH酶的底物相关病况的用途的如权利要求1 所述的化合物或者如权利要求2或3所述的药物组合物。
6. -种用于治疗或预防发展或症状与FAAH酶的底物相关的病况的方法，其特征在于， 所述的方法包括对需要治疗或预防的主体摄入治疗有效量的如权利要求1所述的化合物 或者如权利要求2或3所述的药物组合物。
7. -种如权利要求5所述用途的化合物或如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述 的病况是指与内源性大麻素系统相关的紊乱。
8. 如权利要求7所述的化合物或方法，其特征在于，所述的紊乱选自食欲调节、肥胖、 代谢异常、恶病质、厌食、疼痛、发炎、神经毒性、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、 帕金森症、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症、Gillesdelatourette综合症、迟 发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默病、癫痫、精神分裂症、 焦虑、忧郁、失眠、恶心、呕吐、酒精失常、诸如鸦片类、尼古丁、可卡因、酒精和精神兴奋剂的 药物成瘾、高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、 癌症、炎症性肠病、诸如肝炎和肝硬化的急慢性肝病、关节炎和骨质疏松症。
9. 一种合成N-甲基环戊基胺的酸式盐的方法，其特征在于，所述的方法包含：将环戊 胺，与氯甲酸酯或者碳酸二叔丁酯进行反应，得到环戊基氨基甲酸酯，然后还原所述的环戊 基氨基甲酸酯，酸化，得到N-甲基环戊基胺的酸式盐。
10. -种合成N-甲基环戊基胺的酸式盐的方法，其特征在于，所述的方法包括在甲胺 酸盐的存在下，对环戊酮进行还原胺化。
11. 一种合成如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，其包含如权利要求9或10 所述的方法。
【文档编号】C07C209/48GK104487422SQ201380038982
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年7月24日 优先权日:2012年7月24日
【发明者】卡拉·帕特里夏·达科斯塔·佩特拉·罗莎, 丽塔·古斯芒·德诺朗尼亚, 拉斯洛·艾尔诺·基斯, 帕特里斯奥·曼努埃尔·维埃拉·阿劳诺·苏亚雷斯·达席尔瓦, 多梅尼克·鲁索, 若热·布鲁诺·赖斯·瓦农, 威廉·马东 申请人:比亚尔-珀特拉和Ca股份公司