专利名称：一种喹唑啉类芳基脲及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹唑啉类芳基脲新化合物、合成及其抑制VEGFR-2的用途，具体地说，是含喹唑啉类芳基脲化合物作为高效靶向血管内皮生长因子受体VEGFR-2的抗肿瘤药及其合成和用途，属药物领域。
背景技术：
肿瘤是当今世界危害人体健康的重要疾病，致死率居各类疾病的第二位，近年来发病率呈上升趋势。晚期恶性肿瘤因其转移率高，往往治疗效果不佳，近年来临床治疗方式主要以放射治疗、化疗及手术治疗为主，只能起到缓解病痛、延长患者寿命的作用，并不能从根本上治愈肿瘤。癌症晚期肿瘤细胞会发生转移，这是癌症致死的主要原因之一。目前认为肿瘤细胞转移主要从以下三种形式:第一，肿瘤细胞浸入血管内壁，形成转移灶；第二，通过淋巴循环系统，进而进入淋巴-血液循环系统形成转移灶；第三，直接从肿瘤母体脱落，进入周边组织。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤在血管与淋巴管中发生增生起着重要作用。肿瘤的生长分为两个时期，一是无血管的缓慢生长期，二是有血管的快速增殖期，血管的生成能够为肿瘤的生长提供充足的养分供给，如果没有血管的生成，原生肿瘤一般不超过1-2 mm, —旦肿瘤细胞生成血管,将发生肿瘤细胞的转移。血管内皮生长因子(VEGF)是一类能够促进细胞有丝分裂增殖、促进新血管的生成、增加血管通透性的物质，因而抑制肿瘤血管生成是有效治疗癌症的最具如景的方法。而VEGFR的闻度表达可以促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、黏附、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡，导致肿瘤患者存活率低，预后差，疗效差，肿瘤转移可能性大，容易引起肿瘤细胞对各种细胞毒性药物的耐药性。研究表明，VEG FR-2是VEGFR的促有丝分裂、促血管生成和渗透性改变的主要中介因子。VEGFR-1主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移和单核细胞趋化作用，而VEGFR-2则主要介导内皮细胞增殖，引起血管通透性增高，并有抗内皮细胞调亡、维持内皮细胞存活的作用。因此，普遍地认为VEGFR-2在血管生成过程中更为重要。另外，VEGFR-2几乎只特定地在内皮细胞上表达，而且内皮细胞膜因稳定不易突变。因此，抑制VEGFR-2可专属、有效地抑制血管生成，而且不易产生耐药性。目前对VEGFR-2信号途径的小分子抑制剂已有2个化合物上市，处于临床期研究的有40多个化合物，寻找新型化学结构的抑制VEGFR-2-TKI的药物先导化合物是目前世界各大制药公司及科研院所的热门课题，尤其以喹唑啉类化合物研究的最为深入。我们通过分子模型进行计算，设计合成了 4-羟基-8-硝基-5-取代喹唑啉衍生物，通过优化取代基结构，发现具有抗肿瘤活性的小分子药物。
发明内容
本发明的技术方案是提供一类具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的喹唑啉类芳基脲新化合物。本发明的技术方案是提供一类喹唑啉类芳基脲化合物的制备方法及用途；
本发明提供的一类喹唑啉类芳基脲化合物，具有如下结构1:
权利要求
1.一类喹唑啉类芳基脲化合物，结构通式为:
2.权利要求1所述的喹唑啉类芳基化合物，其特征在于:所述的化合物为:
3.权利要求1或2所述的喹唑啉类芳基化合物的制备方法，其特征在于:将式II化合物及式III化合物在溶剂中混合直接反应得到式I化合物。
4.根据权利要求3所述的喹唑啉类芳基脲化合物的制备方法，其特征在于:所使用的溶剂为:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，4- 二氧六环、N, N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜及其以上两种或多种溶剂的混合。
5.根据权利要求3所述的喹唑啉类芳基脲化合物的制备方法，其特征在于:反应温度为 20-150 0C0
6.根据权利要求3所述的喹唑啉类芳基脲化合物的制备方法，其特征在于:式III化合物与式II化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
7.权利要求1或2所述的化合物在制备治疗由血管内皮生长因子受体激酶引起、介导和/或传播的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的`应用，其特征在于:所述的疾病为肿瘤。
全文摘要
本发明公开了一类喹唑啉类芳基脲类化合物及其制备方法和用途，如下具体有通式I的化合物。这类具有喹唑啉基及芳基取代脲的新化合物展示有非常高的抑制肿瘤细胞生长的活性，尤其对于VEGFR高表达的HUVEC细胞的生长具有显著的抑制效果，半数抑制IC50值能达到1.8μg/mL。本发明也提供了这类化合物的制备方法。
文档编号A61P35/00GK103102315SQ20121043023
公开日2013年5月15日 申请日期2012年11月1日 优先权日2012年11月1日
发明者金毅, 林军, 席亮, 严胜骄, 胡玲, 樊娟 申请人:云南大学