专利名称：一种丹参注射液的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药液体制剂的制备方法，具体涉及一种丹参注射液的制备方法，属于中药加工技术领域。
背景技术：
丹参注射液是由唇形科植物丹参干燥的根(即丹参)经提取、纯化后，加工制成的中药注射液。具有活血化瘀，通脉养心功效，临床上主要用于冠心病胸闷、心绞痛等病症。2011年3月14日，国家药典委员会公示了新的丹参注射液标准。标准中采用了三次提取、一次醇沉，一次醇碱沉、两次酸沉、一次水沉提取纯化方法，但采用标准中的制备方法制备的成品，总固体物、总酚、5 —羟甲基糠醛检查项因药材质量波动会产生较大的差异，常因总固体物、总酚或5 —羟甲基糠醛检查超过标准规定而致产品不合格，产品批次不 合格率达16 20%。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产品合格率高的丹参注射液的制备方法。本发明目的是通过以下技术方案实现的一种丹参注射液的制备方法，包括清洗、提取、醇沉降、醇碱沉降、酸沉降和水沉降步骤，其特征在于所述提取是将清洗后的丹参药材，加入提取罐中，加纯化水煎煮三次，第一次加占丹参药材5倍重量的纯化水，煎煮2小时，第二、三次分别加占丹参药材3倍重量的纯化水，第二、三次各煎煮I. 5小时；将三次煎液均送入同一安装有阻菌呼吸器的药液贮罐中合并，用O. 07g/ml的HCL将煎煮液pH调整到3. 5 4. 5，加盖密闭，加热煮沸，100°C保温15分钟灭菌，然后开启冷却水冷却至18 22°C，静置沉降48小时，取水层经板框过滤器夹衬纯棉滤布加压过滤，滤液送入减压浓缩器浓缩至相对密度为I. 22 I. 28 (60°C测)的浸膏。上述提取步骤中在煎煮液合并后、浓缩前，通过特定的酸碱度调整、保温灭菌以及静置沉降配合处理，有效地除去了煎煮液中不溶性固体杂质，减小了因药材不同所致的煎煮液中不溶性固体杂质差异，平衡了浓缩液、醇沉液体积的差异。为了更进一步提高制得的丹参注射液产品的品质，上述醇碱沉降具体是将上一步醇沉降所得浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且边加边搅拌使含醇量为85% 86% (ml/ml )，夹层通冷水将醇沉液温度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氢氧化钠溶液并边加边搅拌，调节pH值至9. O 9. 6，密闭后在2 10°C静置16 18小时，取上清液用板框过滤器衬滤纸过滤，滤液用O. lg/ml盐酸调节pH值5. 6 6. 0，加入药材重量万分之五的药用炭吸附30分钟，用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤，滤液，再送入提取罐中，回收乙醇至无醇味后，继续浓缩至相对密度为I. 06 I. 12 (60°C测)的浸膏。上述醇碱沉降通过特定的酸碱度调整、静置及吸附、过滤配合处理，不仅更有效地除去了醇沉液中碱不溶性及清除未被上步滤除的不溶性杂质。
最优选地说，一种丹参注射液的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行I、药材前处理取丹参药材，先用孔径为2 3_的不锈钢筛网，筛去灰土，拣出杂质和有霉变药材，再剪除药材的须根、芦头，切制成长3cm 5cm段状，上洗药机，再用孔径为2 3mm的不锈钢筛网，称取净药材150kg,用饮用水清洗2次,用纯化水喷淋淋洗10分钟，浙干；2、药材提取取清洗后的丹参药材，加入提取罐中，加纯化水煎煮三次，第一次加占丹参药材5倍重量的纯化水，煎煮2小时，第二、三次分别加占丹参药材3倍重量的纯化水，第二、三次各煎煮I. 5小时，三次煎液均及送入同一安装有阻菌呼吸器的药液贮罐中合并，用O. 07g/ml的HCL将煎煮液pH调整到3. 5 4. 5，加盖密闭，加热煮沸，100°C保温15分钟灭菌，然后，开启冷却水冷却至18 22°C，静置沉降48小时，取水层经板框过滤器夹衬纯棉滤布加压过滤，滤液送入减压浓缩器浓缩至相对密度为I. 22 I. 28 (60°C测)的浸膏；3、醇沉降将上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且边加边搅·拌使含醇量为75% 76%(ml/ml)，夹层通冷水将醇沉液温度降至2 10°C，密闭后在2 10°C静置48小时，取上清液经夹衬2层滤纸的板框过滤器过滤，滤液送入提取罐中，回收乙醇至相对密度为I. 20 I. 26 (60°C测)的浸膏。4、醇碱沉降将上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且边加边搅拌使含醇量为85% 86% (ml/ml)，夹层通冷水将醇沉液温度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氢氧化钠溶液并边加边搅拌，调节pH值至9. O 9. 6，密闭后在2 10°C静置16 18小时，取上清液用板框过滤器衬滤纸过滤，滤液用O. lg/ml盐酸调节pH值5. 6 6. 0，加入药材量的万分之五即75g药用炭吸附30分钟，用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤，滤液，再送入提取罐中，回收乙醇至无醇味后，继续浓缩至相对密度为I. 06 I. 12 (60°C测)的浸膏；5、酸、水沉降将上一步浸膏送入夹层罐中，加注射用水至50000ml，用O. 07g/ml盐酸溶液调节pH值2. O 3. 0，搅拌均匀，夹层通冷水使药液冷却至2 10°C后密闭，在2 10°C静置24小时,取上清液用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤,滤液用O. lg/ml氢氧化钠溶液调节pH值4. 8 5. 8，搅拌均匀后密闭，在2 10°C静置36 48小时，取上清液用孔径为0.65 μ m过滤器过滤，滤液减压浓缩至相对密度为I. 02 1.07 (60°C测)，加注射用水至37500ml，再用O. 07g/ml盐酸溶液调节pH值2. O 3. 0，在2 10°C静置24 36小时，取上清液用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤，滤液加注射用水至37500ml密闭，在2 10°C冷藏；6、配制与灌封取第5步制得的药液送入夹层配料罐中，加注射用水使之达90000ml，加入O. lg/ml氢氧化钠溶液并边加边搅拌，调节pH值至6. 5 7. 2，夹层通蒸汽加热至沸腾后，100°c保温30分钟，加入50g药用炭，搅拌均匀后，冷却至20 30°C，将药液经孔径为O. 65 μ m的过滤器过滤,滤液再用O. lg/ml氢氧化钠溶液调节pH值至6. 8 7. 2,加注射用水至100000ml，搅拌均匀，冷却至2 10°C静置；经孔径为O. 22 μ m的过滤器过滤，再经中孔纤维超滤器过滤，终端经孔径为O. 22 μ m的除菌过滤器过滤后采用无菌灌装技术灌装、充氮气、封口，灌装入玻璃安瓿中；7、灭菌将灌封后的药品于100°C水浴灭菌40分钟即得。本发明具有如下的有益效果
本发明丹参注射液的制备方法解决了因丹参药材的质量差异导致成品质量的波动过大，特别是成品中总固体物、总酚、5—羟甲基糠醛检查项数据波动较大、不易控制，不符合规定的机率较高的技术问题。本发明制备方法制得的丹参注射液，其产品纯度高、完全符合标准中的要求，其中总固体物含量控制在I. 8 2. 6g/100ml、总酚含量控制在5. 5 8yg/ml,5 一羟甲基糠醛含量控制在彡O. 05g/ml，同时产品质量稳定、产品批次合格率高达 100%。
具体实施例方式为了更清楚地表述本发明，下面对本发明作进一步的描述，以下描述为本发明的较佳实施方式，并不能对本发明的保护范围做任何限制。一种丹参注射液的制备方法，按如下步骤进行一、制备批量100000ml。
二、净药材处方量150kg三、制备方法I、药材前处理取丹参药材，先用孔径为2 3mm的不锈钢筛网，筛去灰土，拣出杂质和有霉变药材，再剪除药材的须根、芦头，切制成长3cm 5cm段状，上洗药机，再用孔径为2 3mm的不锈钢筛网，称取净药材150kg,用饮用水清洗2次,用纯化水喷淋淋洗10分
钟，浙干。2、药材提取取清洗后的丹参药材，加入提取罐中，加纯化水煎煮三次，第一次加占丹参药材5倍重量的纯化水，煎煮2小时，第二、三次分别加占丹参药材3倍重量的纯化水，第二、三次各煎煮I. 5小时，三次煎液均及送入同一安装有阻菌呼吸器的药液贮罐中合并，用O. 07g/ml的HCL将煎煮液pH调整到3. 5 4. 5，加盖密闭，加热煮沸，100°C保温15分钟灭菌，然后，开启冷却水冷却至18 22°C，静置沉降48小时，取水层经板框过滤器夹衬纯棉滤布加压过滤，滤液送入减压浓缩器浓缩至相对密度为I. 22 I. 28 (60°C测)的浸膏。3、醇沉降将上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且边加边搅拌使含醇量为75% 76%(ml/ml)，夹层通冷水将醇沉液温度降至2 10°C，密闭后在2 10°C静置48小时，取上清液经夹衬2层滤纸的板框过滤器过滤，滤液送入提取罐中，回收乙醇至相对密度为I. 20 I. 26 (60°C测)的浸膏。4、醇碱沉降将上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且边加边搅拌使含醇量为85% 86% (ml/ml)，夹层通冷水将醇沉液温度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氢氧化钠溶液并边加边搅拌，调节pH值至9. O 9. 6，密闭后在2 10°C静置16 18小时，取上清液用板框过滤器衬滤纸过滤，滤液用O. lg/ml盐酸调节pH值5. 6 6. 0，加入药材量的万分之五即75g药用炭吸附30分钟，用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤，滤液，再送入提取罐中，回收乙醇至无醇味后，继续浓缩至相对密度为I. 06 I. 12 (60°C测)的浸膏。5、酸、水沉降将上一步浸膏送入夹层罐中，加注射用水至50000ml，用O. 07g/ml盐酸溶液调节pH值2. O 3. 0，搅拌均匀，夹层通冷水使药液冷却至2 10°C后密闭，在2 10°C静置24小时,取上清液用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤,滤液用O. lg/ml氢氧化钠溶液调节pH值4. 8 5. 8，搅拌均匀后密闭，在2 10°C静置36 48小时，取上清液用孔径为0.65 μ m过滤器过滤，滤液减压浓缩至相对密度为I. 02 1.07 (60°C测)，加注射用水至37500ml，再用O. 07g/ml盐酸溶液调节pH值2. O 3. 0，在2 10°C静置24 36小时，取上清液用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤，滤液加注射用水至37500ml密闭，在2 10°C冷藏。6、总固测定取上一步药液37. 5ml，置已烘至恒重的蒸发皿中，水浴上蒸干，再移至烘箱中，于105°C烘3小时，再移干燥器中，冷却30分钟后，取出迅速烘干物称重，烘干物重量在I. 5g 2. 6g，进行配制与灌封。7、配制与灌封第6步中总固体测定符合要求，取第5步的药液送入夹层配料罐中，加注射用水使之达90000ml，加入O. lg/ml氢氧化钠溶液并边加边搅拌，调节pH值至6. 5 7. 2，夹层通蒸汽加热至沸腾后，100°C保温30分钟，加入50g药用炭，搅拌均匀后，冷却至20 30°C，将药液经孔径为O. 65 μ m的过滤器过滤，滤液再用O. lg/ml氢氧化钠溶液调节pH值至6. 8 7. 2，加注射用水至100000ml，搅拌均匀，冷却至2 10°C静置。同时取样按照国家标准检查原儿茶醛、丹参素钠、丹酚酸B、迷迭香酸、5—羟甲基糠醛含量，测定·含量均符合规定；然后经孔径为O. 22 μ m的过滤器过滤，再经中孔纤维超滤器过滤，终端经孔径为O. 22μπι的除菌过滤器过滤后采用无菌灌装技术灌装、充氮气、封口，灌装入玻璃安瓿中。8、灭菌将灌封后的药品于100°C水浴灭菌40分钟即得。上述丹参注射液制备方法制得的产品纯度高、完全符合标准中的要求，其中总固体物含量控制在I. 8 2. 6g/100ml、总酚含量控制在5. 5 8μ g/ml、5 —羟甲基糠醛含量控制在彡O. 05g/ml,同时产品质量稳定、产品批次合格率高达100%。
权利要求
1.一种丹参注射液的制备方法，包括清洗、提取、醇沉降、醇碱沉降、酸沉降和水沉降步骤，其特征在于所述提取是将清洗后的丹参药材，加入提取罐中，加纯化水煎煮三次，第一次加占丹参药材5倍重量的纯化水，煎煮2小时，第二、三次分别加占丹参药材3倍重量的纯化水，第二、三次各煎煮I. 5小时；将三次煎液均送入同一安装有阻菌呼吸器的药液贮罐中合并，用O. 07g/ml的HCL将煎煮液pH调整到3. 5 4. 5，加盖密闭，加热煮沸，100°C保温15分钟灭菌，然后开启冷却水冷却至18 22°C，静置沉降48小时，取水层经板框过滤器夹衬纯棉滤布加压过滤，滤液送入减压浓缩器浓缩至相对密度为I. 22 I. 28 (60°C测)的浸膏。
2.如权利要求I所述丹参注射液的制备方法，其特征在于所述醇碱沉降是将上一步醇沉降所得浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且边加边搅拌使含醇量为85% 86% (ml/ml )，夹层通冷水将醇沉液温度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氢氧化钠溶液并边加边搅拌，调节pH值至9. O 9. 6，密闭后在2 10°C静置16 18小时，取上清液用板框过滤器衬滤纸过滤，滤液用O. lg/ml盐酸调节pH值5. 6 6. O，加入药材重量万分之五的药用炭吸附30分钟，用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤，滤液，再送入提取罐中，回收乙醇至无醇味后，继续浓缩至相对密度为I. 06 I. 12 (60°C测)的浸膏。
3.一种丹参注射液的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行 (I )、药材前处理取丹参药材，先用孔径为2 3_的不锈钢筛网，筛去灰土，拣出杂质和有霉变药材，再剪除药材的须根、芦头，切制成长3cm 5cm段状，上洗药机，再用孔径为2 3mm的不锈钢筛网，称取净药材150kg，用饮用水清洗2次，用纯化水喷淋淋洗10分钟，浙干； (2)、药材提取取清洗后的丹参药材，加入提取罐中，加纯化水煎煮三次,第一次加占丹参药材5倍重量的纯化水，煎煮2小时，第二、三次分别加占丹参药材3倍重量的纯化水，第二、三次各煎煮I. 5小时，三次煎液均及送入同一安装有阻菌呼吸器的药液贮罐中合并，用O. 07g/ml的HCL将煎煮液pH调整到3. 5 4. 5，加盖密闭，加热煮沸，100°C保温15分钟灭菌，然后，开启冷却水冷却至18 22°C，静置沉降48小时，取水层经板框过滤器夹衬纯棉滤布加压过滤，滤液送入减压浓缩器浓缩至相对密度为I. 22 I. 28 (60°C测)的浸膏； (3)、醇沉降将上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95%(ml/ml)乙醇，且边加边搅拌使含醇量为75% 76%(ml/ml)，夹层通冷水将醇沉液温度降至2 10°C，密闭后在2 10°C静置48小时，取上清液经夹衬2层滤纸的板框过滤器过滤，滤液送入提取罐中，回收乙醇至相对密度为I. 20 I. 26 (60。。测)的浸膏。
(4)、醇碱沉降将上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95%(ml/ml)乙醇，且边加边搅拌使含醇量为85% 86%(ml/ml )，夹层通冷水将醇沉液温度降至2 10°C，徐徐加入O. Ig/ml氢氧化钠溶液并边加边搅拌，调节pH值至9. O 9. 6，密闭后在2 10°C静置16 18小时，取上清液用板框过滤器衬滤纸过滤，滤液用O. lg/ml盐酸调节pH值5. 6 6. 0，加入药材量的万分之五即75g药用炭吸附30分钟，用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤，滤液，再送入提取罐中，回收乙醇至无醇味后，继续浓缩至相对密度为I. 06 I. 12 (60°C测)的浸膏； (5)、酸、水沉降将上一步浸膏送入夹层罐中，加注射用水至50000ml，用O.07g/ml盐酸溶液调节pH值2. O 3. 0，搅拌均匀，夹层通冷水使药液冷却至2 10°C后密闭，在2 10°C静置24小时,取上清液用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤,滤液用O. lg/ml氢氧化钠溶液调节pH值4. 8 5. 8，搅拌均匀后密闭，在2 10°C静置36 48小时，取上清液用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤，滤液减压浓缩至相对密度为I. 02 I. 07(60°C测)，加注射用水至37500ml，再用O. 07g/ml盐酸溶液调节pH值2. O 3. 0，在2 10°C静置24 36小时，取上清液用孔径为O. 65 μ m过滤器过滤，滤液加注射用水至37500ml密闭，在2 10°C冷藏； (6)、配制与灌封取第5步制得的药液送入夹层配料罐中，加注射用水使之达90000ml，加入O. lg/ml氢氧化钠溶液并边加边搅拌，调节pH值至6. 5 7. 2，夹层通蒸汽加热至沸腾后，100°c保温30分钟，加入50g药用炭，搅拌均匀后，冷却至20 30°C，将药液经孔径为O. 65 μ m的过滤器过滤,滤液再用O. lg/ml氢氧化钠溶液调节pH值至6. 8 7. 2,加注射用水至100000ml，搅拌均匀，冷却至2 10°C静置；经孔径为O. 22 μ m的过滤器过滤，再经中孔纤维超滤器过滤，终端经孔径为O. 22 μ m的除菌过滤器过滤后采用无菌灌装技术 灌装、充氮气、封口，灌装入玻璃安瓿中； (7)、灭菌将灌封后的药品于100°C水浴灭菌40分钟即得。
全文摘要
一种丹参注射液的制备方法，包括清洗、提取、醇沉降、醇碱沉降、酸沉降和水沉降步骤，提取步骤中在煎煮液合并后、浓缩前，用0.07g/ml的HCL将煎煮液pH调整到3.5～4.5，加盖密闭，加热煮沸，100℃保温15分钟灭菌，然后开启冷却水冷却至18～22℃，静置沉降48小时，取水层经板框过滤器夹衬纯棉滤布加压过滤；醇碱沉降步骤中通过特定的酸碱度调整、静置及吸附、过滤配合处理；从而使制得的丹参注射液产品纯度高、完全符合标准中的要求，其中总固体物含量控制在1.8～2.6g/100ml、总酚含量控制在5.5～8μg/ml、5－羟甲基糠醛含量控制在≤0.05g/ml，同时产品质量稳定、产品批次合格率高达100%。
文档编号A61K36/537GK102885888SQ201210429749
公开日2013年1月23日 申请日期2012年10月30日 优先权日2012年10月30日
发明者刘群, 张荣太, 叶彬, 郭踊, 张华昌, 范宁 申请人:湖北天圣康迪制药有限公司