取代脲类化合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及一类取代脲类化合物及其制备方法和用途。所述取代脲类化合物为式I所示化合物(详见说明书)、或其在药理学上可接受的盐。本发明提供的取代脲类化合物可用作亲环素A(CypA)的PPIase的小分子抑制剂，CypA是一种具有肽脯氨酰顺反异构酶(PPIase)活性的蛋白质，与体内蛋白质的装配、折叠和转运相关。CypA参与人体多种生理过程，如自身免疫调节，病毒复制和感染入侵(包括肠道病毒EV71入侵感染)等。本发明化合物在体外抗病毒测试中表现出强效的抗肠道病毒7l型(EV71)活性，EV71病毒是手足口病的主要致病因子，因此本申请的化合物有望开发为新的、靶向CypA的抗手足口病药物。
【专利说明】取代脲类化合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类作为亲环素A(CypA)的小分子非肽类抑制剂的取代脲类化合物及其制备方法和用途，属于药物化学和药物治疗学领域。
【背景技术】
[0002]手足口病(HFMD)是由多种肠道病毒引起的世界范围内流行的儿童常传染病，其中肠道病毒71型(EV71)是手足口病的主要致病因子，该病主要症状为手、足、口、臀等部位皮疹或疱疹，但一般不出现菌性脑膜炎、脑干脑炎和急性弛缓性麻痹等严重神经系统并发症，以及肺水肿、肺出血等。HFMD病情进展快，易发生死亡，常见于5岁以下儿童，严重危害儿童健康。近十多年来，手足口病在许多国家和地区，特别是亚太地区发生过多次较大规模的暴发或流行，引起相当数量儿童的死亡，越来越受到各国的关注。目前强调早期识别危重症进行呼吸生命支持，尚无有效的抗病毒药物。因此，对EV71的病理机制以及相关治疗药物的研究需求迫切。
[0003]近些年的研究发现，一些宿主细胞功能蛋白与EV71的感染有着密切的联系。经研究发现，宿主细胞表面有一些EV71的功能受体如P-selectin glycoproteinligand-1 (PSGL-1)、scavenger receptor B2 (SCARB2)、硫酸肝素(HS)等对病毒的识别起着关键性的作用，另外宿主细胞的亲环素A(Cyclophilin A，CypA)也参与调解EV71进入宿主体内的过程，对于病毒的感染必不可少。
[0004]亲环素(CyP)是一个保守的蛋白质家族，从低等原核生物到哺乳动物都有这类蛋白。该组蛋白的共同特征是具有肽脯氨酰顺反异构酶(Peptidyl proline cis/transisomerase, PPIase)活性。依据相对分子质量以及亚细胞定位等特征，目前已知的人亲环素家族有CypA、CypB> CypC、CypD等16种成员。人亲环素A(hCypA)是其中最重要的，也是研究最广泛的一种，它由165个氨基酸组成，相对分子质量18000，约占细胞蛋白总量的0.1%-0.4%，主要位于胞质内。除了作为环孢菌素A的体内结合蛋白，hCypA还能结合蛋白质并加速它们的折叠、装配和转运，起分子伴侣(chaperone)的作用。
[0005]目前已有研究已经证实，hCypA参与调控EV71感染宿主的初始阶段。EV71的基因包含一个(+ssRNA)，可编码一个近250KDa的多肽，该多肽最初形成一个结构区域(P1)和两个非结构区域(P2、P3)，其中结构区域(P1)最终水解成VP1~VP4形成病毒的壳衣。在病毒感染宿主的初始阶段，病毒VP1的H-1 loop片段与宿主细胞表面的hCypA结合，进而由CypA通过其肽脯氨酰顺反异构酶活性，催化H-1 loop临近的两个氨基酸残基K242和K244形成活性构象并与EV71的功能受体HS、PSGL-1、SCARB2等结合最终使病毒进入宿主体内。由此可见，hCypA的PPIase活性对于EV71病毒感染入侵宿主细胞至关重要，hCypA酶活抑制剂可通过破坏CypA与H-1 loop的相互作用达到抑制病毒感染入侵的作用。
[0006]因此，通过抑制CypA的PPIase活性来开发抗EV71病毒的靶向治疗药物，预期可以产生优良的抗手足口病效果。
【发明内容】
[0007]本发明的一个目的在于，提供一种结构新颖的取代脲类化合物，经测试，该类取代脲类化合物具有抑制CypA的PPIase活性来达到抗肠道病毒EV71作用，所述取代脲类化合物为式I所示化合物、或其在药理学上可接受的盐:
[0008]
【权利要求】
1.一种取代脲类化合物，其特征在于，所述的取代脲类化合物为式I所示化合物、或其在药理学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的取代脲类化合物，其特征在于，所述取代脲类化合物为式IA所示化合物、或其在或其在药理学上可接受的盐:
3.如权利要求2所述的取代脲类化合物，其特征在于，其中，&和1?4各自独立的选自:F，Cl，甲基，二氣甲基，乙氧基，异丙氧基或羟基中一种；p为O、I或2，q为O、I或2，且p和q不同时为零。
4.如权利要求3所述的取代脲类化合物，其特征在于，其中，R2为下列基团中一种:
5.如权利要求1所述的取代脲类化合物，其特征在于，所述取代脲类化合物为式Ib所示化合物、或其在药理学上可接受的盐:
6.如权利要求5所述的取代脲类化合物，其特征在于，其中，&和1?4各自独立的选自:F，Cl，Br或甲基中一种；p为0、1或2，q为0、1或2，且P和q不同时为零。
7.如权利要求6所述的取代脲类化合物，其特征在于，其中，R2为下列基团中一种:
8.如权利要求1所述的取代脲类化合物，其特征在于，所述取代脲类化合物为式I。所示化合物、或其在药理学上可接受的盐:
9.如权利要求8所述的取代脲类化合物，其特征在于，其中R1SOH,F或OBn ;m为I或2;当 X 为 O, η = I;当 X = H2, η = O。
10.如权利要求1~9中任意一项所述的取代脲类化合物在制备预防或治疗CypA介导的相关疾病的药物中的应用。
【文档编号】A61P31/14GK103992245SQ201410222768
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年5月23日 优先权日:2014年5月23日
【发明者】李剑, 刘磊, 张林琦, 闫文仲, 卿杰, 蒋华良 申请人:华东理工大学, 清华大学, 中国科学院上海药物研究所