取代脲类化合物的合成方法
【专利说明】取代脲类化合物的合成方法
[0001] 本发明涉及取代脲类化合物和用于制备该类化合物的中间体的合成方法。特别 地，但不限于，本发明涉及具有杂芳基N-甲酰胺母核的某些活性药物成分的合成方法和用 于此方法的新型中间体。
[0002] 含有脲官能团的分子在药物化学中是很有趣的。这些分子的常用制备方法是将第 一个胺组分转化为异氰酸酯或活性化的氨基甲酸酯，之后与第二个胺组分反应。然而，当 胺组分均不是一级胺时，此方法是不适用的。特别地，二级胺不能转化为异氰酸酯，且众所 周知在与第二个胺组分发生的亲核取代反应中二级氨基甲酸酯活性低（见Lee等（2004) Tetrahedron 60,3439)。因此复杂或者严苛的方法用于此种情况，例如Lee等报道的氨基 铝方法（同上）。
[0003] W02010/074588披露了一系列具有脂肪酰胺水解酶（FAAH)抑制活性的含有脲官 能团的分子，因此，此处引用该专利的全部内容，特别是其要求保护化合物的详细信息。例 如，该专利公开了一小部分包含咪唑-1-甲酰胺片段的化合物。这些化合物通常使用1H-咪 唑衍生物与氨基甲酰氯的氨基甲酰化反应制备。为了便于说明，3-(1-(环己基（甲基）氨 基甲酰）1H-咪唑-4-基）吡啶-1-氧化物，下文称为化合物A，通过咪唑吡啶盐酸盐与叔 丁醇钾在四氢呋喃（THF)和二甲基甲酰胺（DMF)混合溶剂中反应，之后加入催化量吡啶和 N，N-二甲基吡啶-4-胺，之后再加入环己基（甲基）氨基甲酰氯反应制得。混合物保持高温 过夜，之后以低收率提取得到非氧化中间体。此中间体氧化得到化合物A。Koga等（1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1471报道了使用环己基（甲基）氨基甲酰氯制备脲的类似方法。 此例中制备脲的溶剂是DMF。
[0004] W02010/074588披露的上述步骤的主要缺陷是总收率非常低。W02012/015324解 决了这一问题，其中W02010/074588中的脲类化合物是用替代方法合成，该方法是基于含 氮杂芳基的氨基甲酸苯酯衍生物与一级或二级胺的反应。据报道使用氨基甲酸苯酯的方法 大大提高收率，并且W02012/015324不鼓励使用氨基甲酰氯的方法。
[0005] 因此，本领域亟需一种有效方法来制备取代脲类化合物，特别（但不限于）包含咪 唑-1-甲酰胺母核的取代脲类化合物。
[0006] 根据本发明的一个方面，提供了一种式II或式I的取代脲类化合物，或其药学可 接受盐或酯的制备方法，
[0007]
【主权项】
1. 一种如式II或式I的取代脲类化合物，或其药学可接受盐或酯的制备方法，
所述的方法包括在本质上含有吡啶的溶剂中，中间体式Π '或式I'，与式R1R2NC(= 〇) Hal的氨基甲酰卤反应，
其中Hal代表C1、F、I或Br， 其中Rl和R2可各自独立地选自氢、Cp2tl烷基、C η烷氧基、芳基、杂芳基、部分或者全 部饱和的杂环基、C3_1(l环烷基、芳基取代的C η烷基、杂芳基取代的C η烷基、杂环基取代的 CV6烷基、C 3_1(|环烷基取代的 C η烷基、Rla、卤素、0H、ORla、OCORla、SH、SRla、SCORla、NH 2、 NHRla、NHS02NH2、NHS02Rla、NRlaCORlb、NHCORla、NRlaRlb、CORla、CSRla、CN、C00H、COORla、 C0NH2、C0NH0H、CONHRla、CONHORla、S02Rla、S03H、S0 2NH2、CONRlaRlb、SO2NRlaRlb,其中，Rla 和Rlb独立地选自Cp6烷基、取代的C η烷基、芳基、杂芳基、C 3_8环烷基和杂环基，或Rla和 Rlb与其相连的杂原子一起可形成杂环基， 其中，当Rl或R2为CV2tl烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C 3_1(|环烷基、芳基取代的 CV6烷基、杂芳基取代的C η烷基、杂环基取代的C η烷基、C 3_1(|环烷基取代的C η烷基，或 包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自Rlc、卤素、芳基、杂 芳基、杂环基、 Cl_6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的CV6烷基、杂芳基取代的 (^ 6烷基、杂环基取代的C i_6烷基、芳基取代的C i_6烷氧基、杂芳基取代的C i_6烷氧基、杂环基 取代的Cp6烷氧基、C卜6烷基胺基、C卜 6二烷基胺基、C Htl烷基、0H、ORlc、0C0R1C、SH、SRlc、 SCORlc、NH2、N02、NHRlc、NHS02NH2、NHS0 2R1c、NRlcCORld、NHC (NH) NH2、NHCORlc、NRlcRld、 CORlc、CSRlc、CN、C00H、COORlc、CONH2、C0NH0H、CONHRlc、CONHORlc、C (NOH) NH2、CONRlcRld、 S02R1c、S03H、S02NH2、SO 2NRlcRld中的一种或多种所取代，其中Rlc和Rld独立地选自CV6 烷基、取代的Cp6烷基、芳基、杂芳基、C 3_8环烷基和杂环基，或者Rlc和Rld与其相连的杂原 子一起可形成杂环基， 其中，当Rl或R2的取代基为CVltl烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C η烷氧基、芳氧基、杂 芳氧基、杂环氧基、芳基取代的Cp6烷基、杂芳基取代的C i_6烷基、杂环基取代的C i_6烷基、 芳基取代的Cp6烷氧基、杂芳基取代的C H烷氧基、杂环基取代的C H烷氧基、C H烷基胺 基、CV6二烷基胺基、c H烷基、c 3_8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分 中的每一个可选地被选自 Rle、卤素、CVltl烷基、OH、ORle、OCORle、SH、SRle、SCORle、NH2、 N02、NHRle、NHS02NH2、NHS02Rle、NRleCORlf、NHC (NH) NH2、NHCORle、NRleRlf、CORle、CSRle、 CN、C00H、COORle、C0NH2、C0NH0H、CONHRle、CONHORle、C (NOH) NH2、CONRleRlf、S02Rle、S03H、 S02NH2、SO2NRleRlf中的一种或多种所取代，其中Rle和Rlf独立地选自Cp 6烷基、取代的 CV6烷基、芳基、杂芳基、C 3_8环烷基和杂环基，或者Rle和Rlf与其相连的杂原子一起可形 成杂环基， 不过，Rl和R2不同时为H ; 或者 Rl和R2与其相连的N -起可形成杂芳基或者杂环基，上述任一基团可选地被一个或 多个氧原子所取代或被选自芳基、杂芳基、部分或者全部饱和的杂环基、C3_8环烷基、C η烷 基、芳基取代的CV6烷基、杂芳基取代的C η烷基、杂环基取代的C η烷基、C 3_8环烷基取代的 基、C ufei氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、0R2a、0C0R2a、SH、SR2a、 SC0R2a、NH2、N02、NHR2a、NHS02NH2、NHS0 2R2a、NR2aC0R2b、NHC (NH) NH2、NHC0R2a、NR2aR2b、 C0R2a、CSR2a、CN、C00H、C00R2a、CONH2、C0NH0H、C0NHR2a、C0NH0R2a、C (NOH) NH2、C0NR2aR2b、 S02R2a、S03H、S02NH2、S0 2NR2aR2b中的一个或多个所取代，其中，R2a和R2b独立地选自CV6 烷基、取代的Cp6烷基、芳基、杂芳基、C 3_8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与其相连的杂原子 一起可形成杂环基； 其中，当Rl和R2 -起形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3_8环 烷基、CV6烷基、芳基取代的C η烷基、杂芳基取代的C η烷基、杂环基取代的C η烷基、C 3_8 环烷基取代的CV6烷基、C η烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或包含一个或多个这些 部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、羟基、CV 6烷基、芳基、杂芳基、杂环 基、C3_8环烷基、C n烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C 3_8环烷氧基、芳基取代的C n烧氧 基、杂芳基取代的CV6烷氧基、杂环基取代的C H烷氧基、C 3_8环烷基取代的C H烷氧基、R2c、 0R2c、0C0R2c、SH、SR2c、SC0R2c、NH2、N02、NHR2c、NHS0 2NH2、NHS02R2c、NR2cC0R2d、NHC(NH) NH2、NHC0R2c、NR2cR2d、C0R2c、CSR2c、CN、C00H、C00R2c、CONH2、C0NH0H、C0NHR2c、C0NH0R2c、 C(N0H)NH2、C0NR2cR2d、S02R2c、S03H、S0 2NH2、S02NR2cR2d 中的一个或多个所取代，其中，R2c 和R2d独立地选自Cp6烷基、取代的C η烷基、芳基、杂芳基、C 3_8环烷基和杂环基，或R2c和 R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基， 其中，当Rl和R2 -起形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为Cp6烷基、芳基、杂 芳基、杂环基、C3_8环烷基、C K烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C 3_8环烷氧基、芳基取代 的Cp4烷氧基、杂芳基取代的C i_4烷氧基、杂环基取代的C i_4烷氧基、C 3_8环烷基取代的C H 烷氧基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自（V4烷 氧基、R2e、卤素、0H、0R2e、0C0R2e、SH、SR2e、SC0R2e、NH 2、NO2、NHR2e、NHSO2NH