专利名称：二(2-乙酰吡嗪基)硫代缩二氨基脲及其铋(iii)配合物的制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及二(2-乙酰吡嗪基)硫代缩二氨基脲及其铋(III)配合物的制备方法和在抗癌药物方面的应用。
背景技术：
自从1950年Hamre等首次发现缩氨基硫脲类化合物具有抗病毒活性以来(参JAL C. S. Jr, S. H. Smith, J. Cdrach, D. L. Klayman, Antimicrobial Agents andChemotherapy, 1981, 19: 682-685),相继发现缩氨基硫脲化合物不但具有抗病毒活性，还具有抗菌、抗肿瘤、抗麻风病、抗结核和抗疟疾等多种生物活性(参见N. Fujii, J. P.Mallarij E. J. Hansel 1，Z. Mackey, P. Doyle, Y. M. Zhou, J. Gut, Bioorg. Med.Chem. Lett. 2005， 15: 121—125 ；J. Easmon, G. Piirstinger, G. Heinisch, T. Roth, H. H. Fiebig，W. Holzer, W. Jager, M. Jenny, J. Hofmann, J. Med. Chem. 2001，44:2164-2171)。近年来对缩氨基硫脲衍生物的合成和生物活性研究逐渐成为药物化学的一个研究热点。如具有抗癌活性的3-氨基-2-甲酰吡啶缩氨基硫脲(Triapine)，已进入临床II期实验，其抗癌机制为其对核苷酸还原酶活性具有有效的抑制作用，从而抑制DNA的合成，以达到抗肿瘤的目的(参见 B. Ma, B. C. Goh, E. H. Tan, K. C. Lam, R. Soo, S. S.Leong, L. Z. Wang, F. Mo, A. T. C. Chan, B. Zee, T. Mok. Invest. New Drugs.2008, 26: 169-173; J. J. Knox, S. J. Hotte, C. Kollmannsberger, E. ffinquist,B. Fisher, E. A. Eisenhauer, Invest. New Drugs. 2007, 25: 471-477)。2-甲酸批啶-N4- 二甲基缩氨基硫脲对人卵巢癌41 M及乳腺癌SK-BR-3表现出更高的抗癌活性，其 IC5tl 值分别为 0. 0040 土 0. 0009 m 和 0. 0098 土 0. OOimM,且 2-甲酰吡啶-N4- 二甲基缩氨基硫脲合镓配合物的抗癌活性更强，其IC5tl值分别为0.0029 土 0.0001剛和0. 0050 土 0. 0009 M-M (参见 C. R. Kowol, R. Trondl, P. Heffeter, et al. J. Med.Chem. 2009, 52: 5032-5043)。缩氨基硫脲衍生物之所以具有较好的生物活性是因为其分子结构中含有完整的=N1NH(CS)N4H单元，而且其中N(I)上不同结构的醛酮和N(4)上取代基团的不同都会影响其抗菌和抗癌等生物活性的强弱(参见K. Krishnan, K. Prathiba,V. Jayaprakash, A. Basu, N. Mishra, B. Zhou, S. Hu, Y. Yen, Bioorg. Med. Chem.Lett. 2008,18: 6248-6250)。另外，铋的化合物因其高效低毒性，不但在临床上用作抗菌药物，如用于治疗梅毒，疟疾，胃炎和结肠炎(如水杨酸亚铋BBS被用做治疗十二指肠、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、腹泻等胃肠道疾病；钠/钾酒石酸铋，铋奎宁碘，氯化铋等用于治疗梅毒；枸橼酸铋用于治疗结肠炎；氧化铋用于治疗伤口感染)，而且具有抗癌活性，如212Bi和213Bi化合物已被用于放射疗法治疗癌症的靶点。深入研究和探索铋与生物分子(肽类，蛋白质和酶)之间的相互作用，将使人们进一步了解铋化合物的药理机制，从而使铋化合物在医药领域得到更广泛的应用。
近年来，硫代缩二氨基脲作为一类重要的衍生物，由于其结构多样性和生物活性优于相关的缩氨基硫脲类化合物，逐渐引起人们的关注(参见A. Karhon, J. Harmenberg,Antimicrob. Agents Chemother. 1988, 32:1100-1102)。Blumenkopf 等报道了一系列2-乙酰吡啶基硫代缩二氨基脲的制备方法及生物活性研究(参见T. A. Blumenkopf, J.A. Harrington, C. S. Koble, D. D. Bankston, R. ff. Morrison, Jr. , E. C. Bigham,V. L. Styles, T. Spectort, J. Med. Chem. 1992，35, 2306-2314)。但是该类配体的金属配合物由于难于合成和难以培养单晶，文献报道较少。目前，尚没有关于二(2-乙酰吡嗪基)硫代缩二氨基脲及其配合物的报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种二(2-乙酰吡嗪基)硫代缩二氨基脲及其铋(III)配合物的制备方法和它们在制备抗癌药物方面的应用。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案
二(2-乙酰吡嗪基)硫代缩二氨基脲，其结构式如下所示
权利要求
1.ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲，其结构式如下所示
2.权利要求I所述ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将2-こ酰吡嗪与1，3-对称ニ氨基硫脲在酸性条件下于こ醇或甲醇中回流3 5h，冷却，过滤，沉淀经重结晶后真空干燥即得；所述2-こ酰吡嗪与1，3-对称ニ氨基硫脲的摩尔比为2. O 2. 5 :1。
3.用ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲作为配体合成的ー种ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲合铋(III)配合物，其结构式为
4.权利要求3所述ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲合铋(III)配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤在酸性条件下将Bi (NO3)3 · 5H20溶于こ醇或甲醇溶液中，混匀后加入到ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲的こ醇或甲醇溶液中，回流搅拌I 4h，冷却，过滤，滤液静置挥发，析出晶体，即为目标化合物；所述Bi (NO3)3 · 5H20与ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲的摩尔比为I. O I. 3 :1。
5.权利要求I所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲或权利要求3所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲合铋(III)配合物在制备抗癌药物方面的应用。
6.如权利要求5所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲或其配合物在制备抗肝癌药物方面的应用。
7.如权利要求5所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲或其配合物在制备抗结肠直肠癌药物方面的应用。
8.如权利要求5所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代缩ニ氨基脲或其配合物在制备抗宫颈癌药物方面的应用。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及二(2-乙酰吡嗪基)硫代缩二氨基脲及其铋(Ⅲ)配合物的制备方法和在制备抗癌药物方面的应用。该配合物分子式为[Bi(HL)(NO3)2(H2O)]，其中H2L代表二(2-乙酰吡嗪基)硫代缩二氨基脲，即bis(2-acetylpyrazine)thiocarbonohydrazone。其分子结构是由1个六齿配位的铋离子，2个单齿硝酸根离子，1个配位水分子和1个单去质子化的N2S三齿配体(2-乙酰吡嗪基)硫代缩二氨基脲组成。该配合物对人结肠直肠癌细胞HCT-116和人肝癌细胞HepG2的生长具有明显抑制作用，本发明提供的研究结果对铋金属配合物在药物方面的应用提供了实验依据。
文档编号C07F9/94GK102977038SQ201210493229
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月28日 优先权日2012年11月28日
发明者李明雪, 赵俊伟, 陈利娟, 李彦克, 张丽枝 申请人:河南大学