专利名称：一种制备奈韦拉平的方法
技术领域：
本发明涉及生物制药领域，具体涉及ー种奈韦拉平的制备方法。
背景技术：
奈韦拉平(Nevirapine)，简称NVP，化学名称是11 _环丙基_4_甲基_5，11_ニ氢_4_甲基-6H - ニ氢卩比唳并[3，2 - b: 2' , 3' -e] [I, 4] ニ氮杂卓_ 6 -酮,分子式.C15H14N4O,相对分子量266. 30,是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。其作用机制是通过与HIV逆转录酶直接连接，并使此酶的催化端破裂，以阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，从而有效减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。1996年9月奈韦拉平被美国FDA批准上市，1998年美国FDA批准扩大适应症。奈韦 拉平是现在使用广泛的治疗和预防艾滋病的药物之一，它可以透过胎盘，用于预防HIV阳性孕妇感染新生婴儿。目前奈韦拉平的合成方法主要有三类
第一类方法将2-氯-3-吡啶腈与环丙胺置于こ醇或I-丙醇溶剂中，并加入K3PO4或三こ胺回流，再用盐酸调节pH值，加入氯化剂如氯化亚砜，在甲苯或THF的溶剂中回流，最后与CAPIC在こ腈中加入无水K3P04酰胺化，加入强碱如NaH或NaH-MDS在惰性溶剂如甲苯、THF中环合得奈韦拉平。该合成方法见于US6680383，优点是避免了高压条件，但是使用了刺激性的酰氯化试剂，对环境容易造成污染，最后ー步环合采用NaH或价格昂贵的NaH-MDS，生产成本高不利于大规模エ业化生产。第二类方法将2, 6- ニ氯-3-氨基-4-甲基卩比卩定与2_氯烟酰氯进行酰胺化，再与环丙胺在ニ甲苯溶剂中缩合，在氮气保护下，以NaH作为催化剂，在2-甲氧基こ醚溶剂中加热回流，最后用Pd/C进行催化脱氢脱氧得到奈韦拉平。该合成方法エ艺步骤长，副反应多，生产周期长，国内研究较少，方法见于Grozinger 发表于 J. Heterocycle, chem 1995, 32 (I), 259-264。第二类方法以3_氨基-2-甲氧基-4-甲基卩比卩定为原料，与2_氯烟酰氯在こ酸こ酷和N，N- ニ异丙基こ胺在0°C酰胺化，与环丙胺在密闭容器中缩合，再在氩气保护下放在干燥吡啶中用NaH或NaH-DMS在90°C环合得奈韦拉平。该合成方法需低温反应，エ艺条件苛刻，实际生产成本高，不适合エ业化生产，只适合实验室制备。自首例艾滋病(AIDS)于1981年6月被美国疾病控制中心(⑶C)确认以来，作为医学界的一大攻克难题，严重威胁着人类的生命安全。据报道，我国自1985年报告第一例艾滋病，至2011年12月底累计报告感染者/病人444712例，其中病人174399例，累计死亡超过93003例。奈韦拉平作为非核苷类逆转录酶抑制剂中对于HIV感染的治疗有着重大作用，在生产实践中怎样高收率、低污染、低成本的制备奈韦拉平一直是众多专家学者致力研究的中心。
发明内容
本发明g以解决上述背景技术中的缺点，在借鉴国内外先进的技术基础上，通过反复试验论证，提供了 ー种奈韦拉平的制备方法，该エ艺操作简单，低污染，高收率，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。为了上述发明目的，本发明ー种奈韦拉平的制备方法，具体技术方案为
本发明所述ー种奈,拉平的制备方法，其特征在于该方法包括Knoevenagel反应、胺
化反应、铜盐催化反应、环化四步骤。本发明以2-氯3-氨基-4-甲基吡啶为原料与2-氯烟酰氯以甲苯作溶剤，K2CO3作缚酸剂，75°C 80°C酰胺化得2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺，再与环丙胺在120 130°C缩合得N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺，在甲苯溶剂中加入叔丁醇钾闭环为奈韦拉平。·本发明所述ー种奈韦拉平的制备方法，其特征在于该方法具体步骤为
(1)将4，4-ニ甲氧基-2- 丁酮和丙ニ腈为原料经Knoevenagel反应，然后闭环、氯化、水解、Hofmann降解得2-氯3-氨基-4-甲基卩比卩定；
(2)在一定温度条件下，将原料2-氯3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯，以甲苯作溶齐[J，K2CO3作缚酸剂，胺化得到2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺；
(3)在铜盐催化的条件下，将2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺与环丙胺反应得到中间体N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺；
(4)在碱性条件下，将中间体N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺环化得到奈韦拉平。本发明所述ー种奈韦拉平制备方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶的制备Knoevenagel反应，反应溶剂为甲苯、苯、ニ氯甲烷、DMF、THF、丙酮中的ー种或多种，优选甲苯。本发明所述ー种奈韦拉平的制备方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的反应条件，温度控制具体为70°C 80°C，反应时间6 8小吋。本发明所述ー种奈韦拉平的制备方法，其特征在于N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺的制备，溶剂为四氢呋喃，催化剂为氯化亚铜，反应温度为室温，反应时间12 14小时。本发明所述ー种奈韦拉平的制备方法，其特征在于中间体N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺环化的碱性条件是碳酸钾的环境。本发明具有以下优点
I.エ艺简单，操作简便，无污染。2.产品收率高，质量好，成本低，适合规模化生产。3.产品生产前景好，社会效益和经济效益大。
具体实施例方式下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例(I)2, 6- ニ轻基-3-氰基-4-甲基卩比卩定的制备
在IL三颈瓶中加入氰こ酰胺(84g, Imo I)、こ酰こ酸こ酯(130g, Imo I)和甲醇(200ml)，68°C滴入氢氧化钾(68. 4g，I. 2mol)的甲醇(200ml)溶液，2h内滴毕，同温回流反应8h。冷至室温，过滤,滤液转至3L烧瓶中，加入70°C的水(I. 2L),全溶后用浓盐酸(80ml)酸化，析出大量白色固体。过滤，滤饼烘干，得白色粉末2，6-ニ羟基-3-氰基-4-甲基吡啶(144. 5g，96. 3% ) o(2) 2, 6- ニ氣_3_氛基-4-甲基批P定的制备 在2L高压釜中加入2，6-ニ羟基-3-氰基-4-甲基吡啶(150g，Imo I)和三氯氧磷(485ml，5. 3mol)，减压后加热至130°C搅拌反应8h。反应毕将物料倒入冰水(3L)中，抽滤，滤饼经水洗、干燥，得白色粉末2，6- ニ氯-3-氰基-4-甲基吡啶(155. 8g，83. 3 % )，mp 106 107 0C o(3) 2，6- ニ氯-4-甲基_3_吡啶甲酰胺的制备
在IL三颈瓶中加入2，6-ニ氯-3-氰基-4-甲基吡啶(187g，ImoI)和浓硫(170ml,
2.8mol)，105°C搅拌反应4h后倒入冰水(I. 4L)中，搅拌下用50%氢氧化钠溶液调至中性。过滤，滤饼经水洗、烘干，得米色粉状2，6-ニ氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺(195. 7g，95.4%),mp 173. 5 174. 8で。(4)2,6- ニ氯-3-氨基_4_甲基吡啶的制备
在IL三颈瓶中加入水(700ml)和氢氧化钠(76. 3g，l. 9mol)，0 5°C搅拌滴入溴素(29. 4ml,0. 6mol)，缓慢分次加入 2，6-ニ氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺(102. 5g，0.5mol)。加毕缓慢升温至70°C搅拌I. 5h，降至室温搅拌过夜。抽滤，滤饼经水洗、60°C烘干，得黄色针状晶体2，6-ニ氯-3-氨基-4-甲基吡啶(82. 5g,93. 2% ),mp 81 84°C。(5) 3-氛基-4-甲基批唳的制备
在2L高压釜中加入水(65ml)、甲醇(200ml) ,10% Pd / C (I. 2g)和2，6-ニ氯-3-氨基-4-甲基吡啶(35. 4g，0. 2moI)，减压后缓慢通入氢气，压カ700kPa下升温至70°C反应5h。过滤,滤液蒸除甲醇,剩余物用6mol / L氢氧化钾溶液调至pH 9 10,抽滤,滤饼用热水洗涤，滤液和洗液合并后静置冷却，析出白色针状晶体。过滤，滤液用ニ氯甲烷(30ml X4)萃取，萃取液蒸干，剰余物和滤饼合并，得3-氨基-4-甲基吡啶(20. 3g，94.0%)，mp 102 104°C。(6) 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
在IL三颈瓶中加入3-氨基-4-甲基吡啶(108g，lmol)和浓硫酸(360ml)，搅拌至澄明后升温至40°C，30min内缓慢滴加新鲜配制的I. 15g / ml双氧水(105ml)，并控温于75°C左右。加毕同温反应6 8h。用甲苯(40mlX4)萃取，萃取液蒸干得到未反应3-氨基-4-甲基吡啶(4.9g)。水相用45%氢氧化钠溶液调至pH 3，析出大量沉淀，抽滤，滤饼烘干，得黄色固体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(133. 2g，93. 4% )，mp 70 80°C。(7) 2-氯-N_(2-氯_4_甲基_3_吡啶基)烟甲酰胺的制备
在3L三颈瓶中加入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(142. 5g，lmol)、甲苯(900ml)和无水吡啶(80g)，20°C搅拌滴入2-氯烟酰氯(193. 6g,l. lmol)的甲苯(600ml)溶液，约I. 5h内加毕。继续搅拌20min后缓慢加入水(900ml)，析出大量白色沉淀。继续搅拌2h，过滤，滤饼60°C减压干燥，得白色粉状2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺(244g，86. 8% ), mp 190 192°C。(8)奈韦拉平的制备
在2L闻压爸中加入2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-卩比唳基)烟甲酸胺(282g, lmol)、碳酸钾(56g)、环丙胺(142. 5g，2.5mol)和四氢呋喃500ml)。135 145°C搅拌反应12 14 小吋。放冷后抽滤，滤饼用四氢呋喃(50ml X 3)洗涤，滤液及洗液合并，减压蒸除未反应的环丙胺和(约370ml)，剩余物转至分液漏斗中待用。另在氮气保护下将60% NaH(152g，3.8mol)加至四氢呋喃(IL)中，130°C时滴入分液漏斗中的液体，滴加过程中控温于145 150°C，约Ih滴毕，继续反应Ih降温后减压蒸除溶剂(约800ml)，剰余物搅拌下倒入水(I. 5L)中，冷至室温,加入环己烧(650ml)后用冰こ酸调至pH 7。继续搅拌I. 5h,过滤,滤饼依次用水(200mlX4)和こ醇(200mlX2)洗涤，70°C减压干燥，得浅黄色粉末即奈韦拉平(182. 3g,68. 5% ), mp 245 2470C0
权利要求
1.一种制备奈韦拉平的方法，其特征在于该方法包括Knoevenagel反应、胺化反应、铜盐催化反应、环化四步骤。
2.根据权利要求I所述ー种制备奈韦拉平的方法，其特征在于该方法具体步骤为 将4，4- ニ甲氧基-2- 丁酮和丙ニ腈为原料经Knoevenagel反应，然后闭环、氯化、水解、Hofmann降解得2-氯3-氨基-4-甲基卩比唳； 在一定温度条件下，将原料2-氯3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯，以甲苯作溶剤，K2CO3作缚酸剂，胺化得到2-氯-N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺； 在铜盐催化的条件下，将2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺与环丙胺反应得到中间体N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺； 在碱性条件下，将中间体N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺环化得到奈韦拉平。
3.根据权利要求2所述的ー种制备奈韦拉平的方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶的制备Knoevenagel反应，反应溶剂为甲苯、苯、ニ氯甲烷、DMF、THF、丙酮中的ー种或多种，优选甲苯。
4.根据权利要求2所述的ー种制备奈韦拉平的方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的反应条件，温度控制具体为70°C 80°C，反应时间6 8小吋。
5.根据权利要求2所述的ー种制备奈韦拉平的方法，其特征在于N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺的制备，溶剂为四氢呋喃，催化剂为氯化亚铜，反应温度为室温，反应时间12 14小时。
6.根据权利要求2所述ー种制备奈韦拉平的方法，其特征在于中间体N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺环化的碱性条件是碳酸钾的环境。
全文摘要
本发明涉及一种奈韦拉平的制备方法，该发明方法通过Knoevenagel反应、胺化反应、铜盐催化反应、环化四步骤得到奈韦拉平。本方法工艺简单，操作简便，适合现代企业规模化生产，制备所得奈韦拉平对于医药领域的发展有着重要的影响，拥有巨大的经济价值和社会价值。
文档编号C07D471/14GK102952133SQ20121049273
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月28日 优先权日2012年11月28日
发明者杨述, 朱敏, 吴健民 申请人:康普药业股份有限公司