奈韦拉平缓释剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种奈韦拉平缓释剂及其制备方法。具体地，本发明公开的奈韦拉平缓释剂包括奈韦拉平、含有山嵛酸甘油酯的缓释材料以及药学上可接受载体。本发明缓释剂制粒简便，可压性和稳定性良好，操作简单，适宜产业化；所得制剂质量均一稳定，体外释放平稳，无突释现象，差异性小，降低了原制剂的毒副作用，避免了奈韦拉平治疗窗窄带来的临床用药风险。
【专利说明】奈韦拉平缓释剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种奈韦拉平缓释剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 奈韦拉平临床与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-I感染，阻止母婴传播，降 低HIV死亡率。目前，市售普通速释制剂需要每天给药两次以保持合适的血药浓度，且存在 严重的毒副作用。缓释剂型可以降低给药频率，每天仅给药一次，同时仍能保持活性成分的 血药浓度在治疗窗内，减少普通速释剂型所存在的毒副作用严重的缺陷。
[0003] 专利CN101784263A中公开了一种以羟丙基甲基纤维素（HPMC)作为骨架材料的奈 韦拉平延迟释放制剂及其制备方法。该专利通过混合单个成分，然后使用粘合剂制粒，干燥 颗粒。干燥颗粒经研磨后与润滑剂混合压片。该制备方法所制备的颗粒较硬，研磨处理较 困难，与现行GMP制剂要求差距较大，不适合工业化应用。
【发明内容】
[0004] 为解决现有技术存在中的缺陷，本发明的目的在于提供一种制法简便、性能优异 的奈韦拉平缓释剂。
[0005] 在本发明的第一方面中，提供了一种奈韦拉平的缓释剂，按缓释剂总重计，所述缓 释剂包含：
[0006] 重量百分比为20-50%的奈韦拉平，
[0007] 重量百分比为15-40%的缓释材料，以及
[0008] 余量为药学上可接受的载体；
[0009] 所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料，其中，以所述缓释材料总重计，山 嵛酸甘油酯的重量百分比为10 - 100% ;较佳地，50 - 100%。
[0010] 在另一优选例中，所述缓释材料为山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯与HPMC的混合 物、山嵛酸甘油酯与卡波姆的混合物。
[0011] 在另一优选例中，所述药学上可接受的载体包括润滑剂、粘合剂、填充剂或其组 合。
[0012] 在另一优选例中，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酸镁、山嵛酸甘油 酯、滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或其组合。
[0013] 在另一优选例中，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素水溶液、乙醇、水、聚乙烯吡咯 烷酮（PVP)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合。
[0014] 在另一优选例中，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀 粉、甘露醇或其组合。
[0015] 在另一优选例中，所述药学上可接受载体还包括表面活性剂、增塑剂、致孔剂、润 湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、包衣剂等。
[0016] 在另一优选例中，具有如下体外溶出特性：
[0017] 在I. 5-2. 5小时释放5%-30%(W/W)的奈韦拉平；
[0018] 在7. 5-8. 5小时释放45%-65%(W/W)的奈韦拉平；
[0019] 在13. 5-14. 5小时释放75%-95%(W/W)的奈韦拉平。
[0020] 在另一优选例中，所述缓释剂具有如下体外溶出特性：
[0021] 在2小时释放5%_30%(W/W)的奈韦拉平；
[0022] 在8小时释放45%_65%(W/W)的奈韦拉平；
[0023] 在14小时释放75%_95%(W/W)的奈韦拉平。
[0024] 在另一优选例中，所述体外溶出特性测试方法如下：在37°C时，在含有2%十二烷 基硫酸钠的pH为6. 8的体积为900ml的水性缓冲液中，以75rpm，转篮法测试体外溶出特 性。
[0025] 在本发明第二方面中，提供了一种奈韦拉平缓释剂的制备方法，包括步骤：
[0026] (1)提供奈韦拉平与缓释材料的预混合物，过筛，收集粒径为50 μ m - 300 μ m的预 混合物；
[0027] (2)将粒径为50 μ m - 300 μ m的预混合物与粘合剂混合后制粒，并干燥颗粒；
[0028] (3)经干燥的颗粒不经过研磨直接，与润滑剂混合，压片；
[0029] 按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50% ;所述缓释材料的重量百分比 为 15-40% ;
[0030] 所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料，其中，以所述缓释材料总重计，山 嵛酸甘油酯的重量百分比为10 - 100% ;较佳地，50 - 100%。
[0031] 在另一优选例中，所述缓释材料为山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯与HPMC的混合 物、山嵛酸甘油酯与卡波姆的混合物或其组合、山嵛酸甘油酯与乙基纤维素（EC)的混合 物、山箭酸甘油酯与聚丙烯酸树脂（Eudragit)的混合物、山箭酸甘油酯与聚乙烯醇（PVA) 的混合物。
[0032] 在另一优选例中，所述步骤（1)中，所述预混合物还含有除粘合剂和润滑剂的药 学上可接受的载体。
[0033] 在另一优选例中，所述除粘合剂和润滑剂的药学上可接受的载体包括填充剂、表 面活性剂、增塑剂、致孔剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、包衣剂或其 组合。
[0034] 在另一优选例中，所述方法包括步骤：
[0035] (a)将奈韦拉平与缓释材料预混合后，过60-80目筛；再与填充剂混合，过60-80 目筛，收集过筛后的预混合物；
[0036] (b)将过筛后的预混合物与粘合剂混合、制粒，并干燥颗粒；
[0037] (C)经干燥的颗粒不经过研磨直接，与润滑剂混合，压片；
[0038] 按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50% ;所述缓释材料的重量百分比 为 15-40%。
[0039] 在另一优选例中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙或其组合。
[0040] 在另一优选例中，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酸镁、山嵛酸甘油 酯或其组合。
[0041] 在另一优选例中，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素水溶液、乙醇、水或其组合。
[0042] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【专利附图】
【附图说明】
[0043] 图1为体外释放对比曲线。
[0044] 图2为实施例1和实施例4制备的缓释剂的体外释放对比曲线。
[0045] 图3为实施例4、实施例5和实施例6制备的缓释剂的体外释放对比曲线。
[0046] 图4显示了患者服用本发明制备的奈韦拉平缓释制剂与CN10784263A中制备的奈 韦拉平缓释制剂后，血浆中奈韦拉平浓度和时间的关系。
【具体实施方式】
[0047] 本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现以山嵛酸甘油酯或其混合物作为缓 释材料的奈韦拉平缓释剂制法简便（制粒不会产生过粘或过硬的现象，制粒后无需研磨处 理），极大地简化了生产工艺，适合工业化生产，且该缓释剂质量均一稳定、体外溶出效果 好、体内的药代结果优异，符合GMP制剂要求。在此基础上，发明人完成了本发明。
[0048] 奈韦拉平缓释剂
[0049] 本发明提供了一种奈韦拉平缓释剂，按缓释剂总重计，所述缓释剂包含重量百分 比为20-50%的奈韦拉平，重量百分比为15-40%(优选为15 - 25% )的缓释材料，以及余量 为药学上可接受载体。
[0050] 所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料。优选地，以所述缓释材料总重计， 山嵛酸甘油酯的重量百分比为10 - 100% ;较佳地，50 - 100%。
[0051] 作为优选的方案，所述缓释材料选自山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基 纤维素（HPMC)的混合物、山嵛酸甘油酯与卡波姆（carbopol)的混合物、山嵛酸甘油酯与乙 基纤维素（EC)的混合物、山嵛酸甘油酯与聚丙烯酸树脂（Eudragit)的混合物、山嵛酸甘油 酯与聚乙烯醇（PVA)的混合物。山嵛酸甘油酯可以有效的调节主药的释放，具有良好的可 压性和稳定性。本发明采用新型蜡质骨架Compritol t 888AT0(山嵛酸甘油酯）作为基本 骨架材料。该骨架材料不经消化，具有高生理耐受性。可以单独使用，也可以与其它材料例 如羟丙基甲基纤维素（HPMC)合并使用以获得更为理想的释放曲线。最终制剂体外释放平 稳，无突释现象，避免了奈韦拉平治疗窗窄带来的临床用药风险。
[0052] 所述药学上可接受载体优选包括润滑剂、粘合剂、填充剂。所述的润滑剂选自硬脂 酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油、微粉硅胶、 十二烷基硫酸钠；所述的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素水溶液、乙醇或水、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶 化淀粉、淀粉、甘露醇。作为更进一步优选的方案，所述药学上可接受载体还包括表面活性 剂（如十二烷基硫酸钠）、着色剂（如二氧化钛、三氧化二铁、氢氧化铝）、增塑剂（如甘油、 丙二醇、聚乙二醇）、包衣剂（如羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素 钛酸酯、丙烯酸树脂）、致孔剂（如PEG、PVP和HPMC)、润湿剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防 腐剂等。
[0053] 在另一优选例中，所述缓释剂各成分用量范围如下：
[0054]
【权利要求】
1. 一种奈韦拉平的缓释剂，其特征在于，按缓释剂总重计，所述缓释剂包含： 重量百分比为20-50%的奈韦拉平， 重量百分比为15-40%的缓释材料，以及 余量为药学上可接受的载体； 所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料，其中，以所述缓释材料总重计，山嵛酸 甘油酯的重量百分比为10 - 100%。
2. 如权利要求1所述的缓释剂，其特征在于，所述缓释材料为山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘 油酯与HPMC的混合物、山嵛酸甘油酯与卡波姆的混合物、山嵛酸甘油酯与乙基纤维素的混 合物、山嵛酸甘油酯与聚丙烯酸树脂的混合物、山嵛酸甘油酯与聚乙烯醇的混合物。
3. 如权利要求1所述的缓释剂，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括润滑剂、粘 合剂、填充剂或其组合。
4. 如权利要求3所述的缓释剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸 硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或其 组合。
5. 如权利要求3所述的缓释剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素水溶液、 乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合。
6. 如权利要求3所述的缓释剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、磷酸 氢钙、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇或其组合。
7. 如权利要求1-6任一项所述的缓释剂，其特征在于，具有如下体外溶出特性： 在1. 5-2. 5小时释放5%-30%(W/W)的奈韦拉平； 在7. 5-8. 5小时释放45%-65%(W/W)的奈韦拉平； 在13. 5-14. 5小时释放75%-95%(W/W)的奈韦拉平。
8. -种奈韦拉平缓释剂的制备方法，其特征在于，包括步骤： (1) 提供奈韦拉平与缓释材料的预混合物，过筛，收集粒径为50 μ m - 300 μ m的预混合 物； (2) 将粒径为50 μ m - 300 μ m的预混合物与粘合剂混合后制粒，并干燥颗粒； (3) 经干燥的颗粒不经过研磨直接，与润滑剂混合，压片； 按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50%;所述缓释材料的重量百分比为 15-40% ； 所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料，其中，以所述缓释材料总重计，山嵛酸 甘油酯的重量百分比为10 - 100%。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中，所述预混合物还含有 除粘合剂和润滑剂的药学上可接受的载体。
10. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括步骤： (a) 将奈韦拉平与缓释材料预混合后，过60-80目筛；再与填充剂混合，过60-80目筛， 收集过筛后的预混合物； (b) 将过筛后的预混合物与粘合剂混合、制粒，并干燥颗粒； (c) 经干燥的颗粒不经过研磨直接，与润滑剂混合，压片； 按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50% ;所述缓释材料的重量百分比为15-40%。
【文档编号】A61K9/22GK104274418SQ201310291660
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】李金亮, 曲伟, 王高楼 申请人:上海迪赛诺药业有限公司, 上海迪赛诺生物医药有限公司