奈韦拉平药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种奈韦拉平药物组合物，特别涉及一种可改善对胃肠毒副作用的奈 韦拉平药物组合物、制备方法及其用于治疗艾滋病的用途。
【背景技术】
[0002] 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的免疫缺陷 综合症（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)俗称艾滋病，目前正在世界范围内 广泛流行，成为举世瞩目的重大公共卫生和社会问题。现在一般认为HIV是AIDS和AIDS 有关征候群（AIDS-related complex，ARC)的发病原因。不仅HIV是AIDS的主要原因，而 且单独HIV感染通常会随时间推移而引起极度的免疫缺陷，使病人致死。
[0003] 美籍华裔科学家何大一提出的"高效抗逆转录病毒疗法"（highly-active antiretroviral therapy，HAART)，被公认为是艾滋病治疗上的一个里程碑。在过去几年 内，又陆续发现了后来用于治疗AIDS的许多抗逆转录病毒药。目前用于抗HIV治疗的药物 大致分为以下三类：
[0004] (1)核苷类逆转录酶抑制剂，包括拉米夫定、齐多夫定、地达诺新、司他夫定等； (2)非核苷类逆转录酶抑制剂，包括奈韦拉平、依非韦伦和地拉韦定等；（3)蛋白酶抑制剂， 包括吲哚那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦等。
[0005] 奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，与HIV-I的逆转录酶直接结 合，阻止母婴传播，降低HIV死亡率，这类抗艾滋病药物优选与其它抗逆转录病毒药物合用 治疗HIV-I感染，这样在很大程度能提高药物的耐药性，获得更大的成功率。然而，奈韦拉 平这类药物仍存在一些不可忽略的缺点，其中很重要的一点，就是其副作用很大。由于抗病 毒药物不良反应较严重，患者长期服药的依从性难以保证，而出现不规则服药，使HIV对药 物产生耐药性。其中，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应是患者在服用这类药物后出现最早也 是最常见的不良症状，多数患者服用1~2周内就会出现。在对患者的服用奈韦拉平后的 不良反应跟踪调查后发现，87 %出现恶心，出现呕吐的达到42 %，腹泻18 %。很多病人往往 由于无法忍受这类毒副作用而中途放弃或不规则服药，导致病毒产生耐药性，延误疾病的 治疗。
[0006] 为了降低奈韦拉平这类抗艾滋病药物的毒副作用，国内外研宄者进行了多种改 进。天然高分子壳聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，且具有黏膜粘附性和透皮 促进作用，是一种多糖药用高分子载体。中国专利申请2007100029738. 0将具有抗肿瘤和 抗病毒的核苷类药物与可作为载体的壳聚糖偶联起来，从而优化了核苷类药物的体内运输 系统。中国专利申请200910193831. 4在此基础上研制出了一种针对磷酰化偶联壳聚糖衍 生物的纳米前药粒子，以实现核苷磷酸酯的控制释放，实现药物的靶向性。
[0007] 上述两种方法，主要都是利用壳聚糖对胃黏膜较好的粘附性，药物分子分别通过 与壳聚糖偶联或者与其形成纳米微粒的形式粘附在胃黏膜上，从而提高药物粒子的靶向输 运，使得药物快速吸收，并通过提高这类核苷类药物的利用率，相应地降低毒副作用。因为 这类研宄的重心仍是提高药物快速吸收，并没有特别针对如何避免或降低奈韦拉平这类药 物分子对于胃肠黏膜的损害，因而，尽管其在促进其药物利用率上有较好的表现，但是其对 于降低药物的毒副作用、尤其是降低这类药物对胃肠黏膜损伤而造成的患者在服用这类药 物后出现恶心、呕吐、腹泻以及其它胃肠综合症状上，效果甚微。
[0008] 此外，在临床过程中，也出现了部分医生采取通过服用其它养胃、护胃药物的辅助 治疗，以缓解患者的痛苦，但这种方法增加了用药负担，且其仅仅是对造成胃肠损伤后的修 复，仍然难以改变患者服用药物后的种种不适现象，且无法起到预防病症的作用。
[0009] 目前，尚未出现特别针对改善对胃肠毒副作用、在服用过程中起到预防或缓解患 者出现相应胃肠综合症的奈韦拉平类抗艾滋药物的相关研宄报道。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种可改善对胃肠毒副作用的奈韦拉平药物组合物、制备方 法及其用于治疗艾滋病的用途，实现这类药物的可控性释放的同时，显著降低药物对胃肠 黏膜的刺激和损伤，降低其对胃肠的毒副作用，减少或预防患者服用药物后出现恶心、呕吐 和腹泻等服药后不良症状。
[0011] 本发明的另一个目的是提供上述药物组合的制备方法，和其用于在制备抗艾滋药 物中的用途。
[0012] 因此，本发明通过如下技术方案实现：
[0013] 一种可改善对胃肠毒副作用的奈韦拉平药物组合物，其特征在于，所述组合物包 括：
[0014] (i)控释部分，其包含奈韦拉平或其药学上可接受的盐或溶剂化物和缓释材料，所 述缓释材料含有壳聚糖和果胶，以及任选地含有其它亲水性缓释材料；
[0015] (ii)即时释放部分，其含有至少选自法莫替丁的药物或其药学上可接受的盐或溶 剂化物，以及药学上可接受的载体。
[0016] 根据本发明的另一个方面，其控释部分还进一步包含核苷类逆转录酶抑制剂。所 述的核苷类逆转录抑制剂选自拉米夫定、齐多夫定、地达诺新或司他夫定，或它们药学上可 接受的盐或溶剂化物。
[0017] 根据本发明的另一个方面，其中即时释放部分可任选地进一步包含甲氧氯普胺或 其药学上可接受的盐。
[0018] 在本发明的一个优选技术方案中，所述组合物为两层结构，更优选为核壳结构，其 中所述控释部分为内核层的芯，即时释放部分为外壳层的包衣。
[0019] 在本发明的一个优选技术方案中，所述缓释材料还任选地包含其它亲水性缓释材 料。所述的亲水性缓释材料可选自纤维素醚，所述纤维素醚包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素、或羟乙基纤维素。
[0020] 在本发明的另一技术方案中，所述药学上可接受的载体包括润滑剂、粘合剂、崩解 剂、填充剂或其组合。本发明的药物组合物优选的制剂为片剂或丸剂。
[0021] 本发明还提供奈韦拉平药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
[0022] (i)制备控释部分：将包含奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物的活性成分和缓 释材料混合在一起提供该药物组合物的控释部分的内芯，其中，所述缓释材料含有壳聚糖 和果胶，以及任选地含有其它亲水性缓释材料；
[0023] (ii)制备即时释放部分：将含有至少选自法莫替丁的药物或其药学上可接受的 盐和药学上可接受的载体混合提供该药物组合物的即时释放部分的外包衣；
[0024] (iii)制备组合物：将所述外包衣通过压缩包覆的方式施加到所述内芯上。
[0025] 本发明还提供奈韦拉平药物组合物用于制备治疗艾滋病药物的用途。
[0026] 本发明采用壳聚糖和果胶作为缓释材料，在酸性条件下具有显著的溶胀性质，具 有较好的PH刺激响应性，能够在显著提高奈韦拉平等这类抗逆转录病毒药物释放性能，且 和人体生理环境接近。与此同时，由于壳聚糖与果胶能形成聚电解质复合物水凝胶，遇酸膨 胀，药物分散其中，减少其对胃肠黏膜的刺激性；药物采用缓释和即时释放两部分，即时释 放部分的法莫替丁配合以壳聚糖和果胶作为缓释材料的奈韦拉平，使得奈韦拉平这类抗艾 滋药物对胃肠的毒副作用取得了惊人的改善。
[0027] 本发明所述药物的药学上可接受的盐包括有机酸盐或无机酸盐，例如盐酸盐、甲 磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲酸盐、乙酸盐、水杨酸盐等。
[0028] 本发明中，法莫替丁的化学名称为：3_[[[2-[(二氨基亚甲基）氨基]-4-噻唑基] 甲基]硫代]-N-氨磺酰丙脒，法莫替丁是组织胺H2受体拮抗剂。对胃