专利名称：奈韦拉平的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及奈韦拉平的制备方法。
背景技术：
奈韦拉平(nevirapine)是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-NucleosideReverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI),化学名为 11-环丙基 _5,11-二氢 _4_ 甲基-6H-二吡啶并[3，2-b:2’，3’ -e] [1,4] 二氮杂卓_6_酮，其结构式如式(I)所示。
权利要求
1.一种制备奈韦拉平的方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)于有机溶剂中，在烷基胺存在下，将2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺与环丙胺进行反应，从而得到含有2-环丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反应混合液； (2)在碱存在下，将步骤(I)得到的反应混合液与醚类溶剂或醚类溶剂与芳香烃类溶剂的混合溶剂进行混合，并使2-环丙胺基-N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺进行环合反应，从而得到含奈韦拉平的反应混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(I)中的有机溶剂选自下组:苯、甲苯、乙苯、二甲苯、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、乙腈、或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(I)中的烷基胺选自下组:三乙胺、二异丙基乙胺、或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自下组:二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、或其组合；和/或 所述芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱选自下组: 氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、或其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3_吡啶甲酰胺、烷基胺、环丙胺、和碱的摩尔比为1: 2 2.5: 2 2.5: 2 4。
7.如权利要求1 6中任一所述的方法，其特征在于，包括步骤: ⑴于甲苯或二甲苯中，在2 2.5当量的烷基胺存在下，于125 135°C，将I当量的2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺与2 2.5当量的环丙胺进行反应8 15小时，从而得到含有2-环丙胺基-N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反应混合液； ( )在2 4当量的氨基钠或叔丁醇钾存在下，于100 115°C下，将步骤(I)得到的反应混合液加入二乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚与甲苯的混合溶剂，并使2-环丙胺基-N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺进行环合反应2 5小时，从而得到含有奈韦拉平的反应混合物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括以下后处理步骤: 析出步骤:对含奈韦拉平的反应混合物进行析出处理，从而析出奈韦拉平的粗品；和 精制步骤:对所述的奈韦拉平的粗品进行重结晶，从而得到经精制的奈韦拉平。
9.一种奈韦拉平的精制方法，其特征在于，包括步骤: (a)于卤代烃中，将奈韦拉平粗品进行打浆处理，从而得到经打浆的奈韦拉平的粗品； (b)将步骤(a)得到的经打浆的奈韦拉平的粗品，用醇水混合溶液进行重结晶，从而得到经精制的奈韦拉平。
10.如权利要求9所述的精制方法，其特征在于，包括步骤: (a)于二氯甲烷中，在30 40°C下，将奈韦拉平粗品进行打浆处理(如0.5 3小时)，过滤，从而得到经打浆的奈韦拉平的粗品； (b)在60 80°C下，将步骤(a)得到的经打浆的奈韦拉平的粗品，用重量百分比为50 60%的 乙醇水溶液进行重结晶，从而得到经精制的奈韦拉平。
全文摘要
本发明公开了一种奈韦拉平的制备方法。本发明方法包括步骤1)于有机溶剂中，在烷基胺存在下，将2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺与环丙胺进行反应，从而得到含有2-环丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反应混合液；2)在碱存在下，将步骤(1)得到的反应混合液与醚类溶剂或醚类溶剂与芳香烃类溶剂的混合溶剂进行混合，并使2-环丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺进行环合反应，从而得到含有奈韦拉平的反应混合物。所述方法还可包括奈韦拉平的精制步骤。本发明所述方法反应条件温和、易控制，工艺操作简便、安全，产物收率好，纯度高。
文档编号C07D471/14GK103183678SQ201110447688
公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月28日 优先权日2011年12月28日
发明者李金亮, 赵楠, 吴俊 申请人:上海迪赛诺化学制药有限公司, 江苏普信药物发展有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司