专利名称：一种制备纳美芬化合物的方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备纳美芬化合物的方法。
背景技术：
纳美芬(nalmefene)作为一种特异性吗啡受体阻断剂，结构为6位亚甲基的纳曲酮类似物，该药系1975年合成，并于1995年上市，现已渐成为纳洛酮的替代产品。纳美芬为纯粹的阿片受体拮抗剂，本身无内在活性，但能竞争性拮抗μ、κ、δ阿片受体，其中与 μ受体的亲和力最强。药效学研究显示纳美芬比纳洛酮的作用持续时间更长，给药途径多、 生物利用度高、不良反应小等特点；并且不具有产生呼吸抑制、拟精神或缩瞳作用；不产生耐受性、躯体依赖性和滥用潜力。已用于拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状，并应用于酒精中毒和海洛因依赖等的治疗。乙醚为无色透明液体，有特殊刺激气味，极易挥发，其蒸汽重于空气。乙醚急性大量接触，早期出现兴奋，继而嗜睡、呕吐、面色苍白、脉缓、体温下降和呼吸不规则，而有生命危险。急性接触后的暂时后作用有头痛、易激动或抑郁、流涎、呕吐、食欲下降和多汗等。液体或高浓度蒸气对眼有刺激性。长期低浓度吸入，有头痛、头晕、疲倦、嗜睡、蛋白尿、红细胞增多症。长期皮肤接触，可发生皮肤干燥、皲裂。当乙醚中含有过氧化物时，在蒸发后所分离残留的过氧化物加热到100°c以上时能引起强烈爆炸；与无水硝酸、浓硫酸和浓硝酸的混合物反应也会发生猛烈爆炸。正因为乙醚的易爆炸性与毒性，公安部根据《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》将乙醚列为特殊管制化学品。在美国发明者专利4322426 (U.S. Patent No. 4322426)中乙醚用于纳美芬制备过程中的萃取，在美国发明专利3814768 (U. S. Patent No. 3814768)亦有相同工艺操作。在实际生产中，乙醚的应用对操作人员构成极大的安全隐患，操作麻烦，不利于大规模生产。此外，药用纳美芬制备过程中影响质量的最关键因素为已知杂质纳曲酮的控制。
发明内容
发明目的针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备纳美芬化合物的方法，以解决现有纳美芬制备中存在的安全性问题，可以大规模生产，同时使纳美芬中杂质纳曲酮含量低于O. 1%，纳美芬纯度大于99. 5%，达到注射级要求。技术方案为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下
一种制备纳美芬化合物的方法，包括以下步骤
(1)氮气保护下，先将四氢呋喃加入四口瓶，然后加入叔丁醇钾，机械搅拌，再加入溴甲基三苯基膦，25 °C，反应2h ；
(2)氮气保护下，先将纳曲酮溶于部分THF，然后直接倒入四口瓶，再将剩余THF加入四口瓶，升温至60°C，保温反应20h，待反应完全后，降温至25°C以下，冰浴下滴加饱和氯化铵，反应液由深黄色浑浊体系最后变为棕色溶液体系；
(3)向棕色溶液体系中加纯化水，分液，留有机相，用甲基叔丁基醚萃取水相得有机相，合并有机相，再用依次用纯化水、氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，用少量甲基叔丁醚淋洗滤饼，40°C减压浓缩至油状物；加入二氯甲烷，使油状物溶解，加水，磁力搅拌下加入I. ON盐酸，PH=2 3，分液的水相，依次用二氯甲烷萃、乙酸乙酯萃取水相，过滤水相，水相在搅拌情况下用I. ON氢氧化钠调PH=9，得灰白色固体，72°C、真空干燥12h，得干燥灰白色纳美芬固体；
(4)将干燥灰白色纳美芬固体、乙酸乙酯加入四口瓶中，磁力搅拌，升温至回流，降温至无回流，加入活性碳升温至回流，搅拌20min，稍降温，趁热过滤，控温(TC及以下，静止析晶过夜，抽滤，滤饼用少量冰过的乙酸乙酯淋洗，鼓风干燥，50°C烘干，得白色固体纳美芬化合物。所述的甲基叔丁基醚纯度大于97%。步骤(3)中，甲基叔丁基醚与水相的体积比为 I:I 3。所述的乙酸乙酯纯度大于98%。步骤(4)中，灰白色纳美芬固体与乙酸乙酯的质量体积比为1:7 15。有益效果本发明的优点在于(I)在纳美芬的制备过程中，该方法创新应用甲基叔丁基醚，摒弃传统工艺中的易爆溶剂乙醚，使制备过程中安全性与产品收率大大提高。
(2)首次运用乙酸乙酯对纳美芬进行精制处理，使杂质纳曲酮含量低于O. 1%，纳美芬纯度大于99. 5%，达到注射级要求，很好的解决了传统工艺中主要杂质纳曲酮超标的问题，提高了产品品质与安全性，具有很好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效应。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。实施例I
氮气保护下，将四氢呋喃(THF) 400mL加入四口瓶中，加入叔丁醇钾，机械搅拌，将溴甲基三苯基膦直接加入四口瓶中，此处操作优选速度要快，防止吸水；25°C，反应2h，反应体系为鲜黄色，反应时间，视反应规模大小可以适当调整。氮气保护下，将纳曲酮溶于200mL THF中，直接倒入反应瓶中，(有较弱的升温)，再将THF IOOmL加入反应瓶中，升温至60°C，保温反应20h，(点板监控、展开剂二氯甲烷体积/甲醇体积=30/1，HPLC监控);待反应完全后，降温至25°C以下，冰浴下滴加饱和氯化铵 200mL (开始要缓慢滴加，因放热剧烈，控温40°C以下，这里温度越低越好)，反应液由深黄色浑浊体系最后变为棕色溶液体系。向反应体系中加150mL纯化水，分液，保留有机相，分别用甲基叔丁基醚350mL、 350mL、100mL萃取水相，合并有机相，再分别用纯化水900mL、900mL、500mL洗涤有机相三次，氯化钠500mL、500mL洗涤有机相两次，150g无水硫酸钠干燥有机相20min，抽滤，用少量甲基叔丁醚淋洗滤饼，40°C减压浓缩至油状物，加入二氯甲烷300mL，使其溶解，加水 200mL，磁力搅拌下加入66mL盐酸(1.0N)，PH=2 3，水相再用300mL 二氯甲烷萃取一次、 300mL乙酸乙酯萃取两次，过滤水相，水相在搅拌情况下用I. ON氢氧化钠调PH=9，得灰白色固体，72°C、真空干燥12h (五氧化二磷做干燥剂)，得干燥灰白色固体13. 5g，收率87. 9%。将纳美芬、乙酸乙酯加入500mL四口瓶中，磁力搅拌，升温至回流，降温至无回流， 加入活性碳升温至回流，搅拌20min，稍降温，趁热过滤，滤液放入冰箱冷藏(低于0°C)，静止析晶过夜，抽滤，滤饼用少量冰过的乙酸乙酯淋洗，鼓风干燥，50°C烘干，得白色固体 10. 84g,收率 87%, HPLC>99. 6%。杂质纳曲酮含量 O. 05%。实施例2
氮气保护下，将四氢呋喃(THF) 300mL加入四口瓶中，加入叔丁醇钾，机械搅拌，将溴甲基三苯基膦直接加入四口瓶中，25°C反应I. 5h，反应体系为鲜黄色。氮气保护下，将纳曲酮溶于150mL THF中，直接倒入反应瓶中，将THF IOOmL加入反应瓶中，升温至65°C，保温反应 18h，(点板监控，展开剂二氯甲烷/甲醇=30/1，HPLC监控)，待反应完全后，降温至25°C以下，冰浴下滴加饱和氯化铵200mL，反应液由深黄色浑浊体系变为灰白色浑浊体系，随后变为在棕色溶液体系。向反应体系中加150mL纯化水，分液，保留有机相，分别用甲基叔丁基醚300mL、 300mL、130mL萃取水相，合并有机相，再分别用纯化水800mL、800mL、400mL洗涤有机相三次，氯化钠400mL、400mL洗涤有机相两次，200g无水硫酸钠干燥有机相15min，抽滤，用少量甲基叔丁醚淋洗滤饼，40°C减压浓缩至油状物，加入二氯甲烷250mL，使其溶解，加水 200mL,磁力搅拌下加入60mL盐酸(I. ON)，PH=2 3，水相再用300mL 二氯甲烷萃取一次、 300mL乙酸乙酯萃取两次(乙酸乙酯无色，水相浅黄色)，过滤水相，水相在搅拌情况下用 I. ON氢氧化钠调PH=8. 5，得灰白色固体，72°C、真空干燥12h (五氧化二磷做干燥剂)，得干燥灰白色固体12. 8g，收率85.8%。将纳美芬、乙酸乙酯加入500mL四口瓶中，磁力搅拌，升温至回流，降温至无回流，加入活性碳，升温至回流，搅拌20min，稍降温，趁热过滤，滤液放入冰箱冷藏(低于0°C )，静止析晶过夜，抽滤，滤饼用少量冰过的乙酸乙酯淋洗，鼓风干燥， 50°C烘干，得白色固体9. 5g，收率86%，HPLC>99. 7%。杂质纳曲酮含量O. 06%。实施例3
氮气保护下，将四氢呋喃(THF) 500mL加入四口瓶中，加入叔丁醇钾，机械搅拌，将溴甲基三苯基膦直接加入四口瓶中(此处操作速度要快，防止吸水)，25°C，反应2. 5h，反应体系为鲜黄色。氮气保护下，将纳曲酮溶于250mL THF中，直接倒入反应瓶中，再将THF 150mL加入反应瓶中，升温至63°C，保温反应22h，(点板监控，展开剂二氯甲烷/甲醇=30/1，HPLC 监控)，待反应完全后，降温至25°C以下，冰浴下滴加饱和氯化铵250mL，反应液由深黄色浑浊体系变为灰白色浑浊体系，随后变为在棕色溶液体系。向反应体系中加200mL纯化水，分液，保留有机相，分别用甲基叔丁基醚400mL、 400mL、150mL萃取水相，合并有机相，在分别用纯化水lOOOmL、1000mL、600mL洗涤有机相三次，氯化钠600mL、600mL洗涤有机相两次，250g无水硫酸钠干燥有机相18min，抽滤，用少量甲基叔丁醚淋洗滤饼，40°C减压浓缩至油状物，加入二氯甲烷300mL，使其溶解，加水 200mL，磁力搅拌下加入70mL盐酸(I. ON)，PH=2^3，水相再用350mL 二氯甲烷萃取一次、 400mL乙酸乙酯萃取两次(乙酸乙酯无色，水相浅黄色)，过滤水相，水相在搅拌情况下用
I.ON氢氧化钠调PH=9，得灰白色固体，72°C、真空干燥12h (五氧化二磷做干燥剂)，得干燥灰白色固体13. 7g，收率87. 6%; (4)将纳美芬、乙酸乙酯加入500mL四口瓶中，磁力搅拌，升温至回流，降温至无回流，加入活性碳，升温至回流，搅拌20min，稍降温，趁热过滤，滤液放入冰箱冷藏(低于0°C )，静止析晶过夜，抽滤，滤饼用少量冰过的乙酸乙酯淋洗，鼓风干燥， 50°C烘干，得白色固体13. 15g，收率86%，HPLC>99. 6%。杂质纳曲酮含量O. 04%。实施例4氮气保护下，将四氢呋喃(THF) 250mL加入四口瓶中，加入叔丁醇钾，机械搅拌，将溴甲基三苯基膦直接加入四口瓶中(此处操作速度要快，防止吸水)，25°C，反应1.5h，反应体系为鲜黄色。氮气保护下，将纳曲酮溶于150mL THF中，直接倒入反应瓶中，再将THF IOOmL加入反应瓶中，升温至68°C，保温反应20h，(点板监控，展开剂二氯甲烷/甲醇=30/1，HPLC 监控)，待反应完全后，降温至25°C以下，冰浴下滴加饱和氯化铵200mL，反应液由深黄色浑浊体系变为灰白色浑浊体系，随后变为在棕色溶液体系。向反应体系中加150mL纯化水，分液，保留有机相，分别用甲基叔丁基醚450mL、 450mL、150mL萃取水相，合并有机相，在分别用纯化水950mL、950mL、550mL洗涤有机相三次，氯化钠550mL、550mL洗涤有机相两次，250g无水硫酸钠干燥有机相15min，抽滤，用少量甲基叔丁醚淋洗滤饼，40°C减压浓缩至油状物，加入二氯甲烷300mL，使其溶解，加水 200mL，磁力搅拌下加入75mL盐酸(1.0N)，PH=2 3，水相再用350mL 二氯甲烷萃取一次、 350mL乙酸乙酯萃取两次(乙酸乙酯无色，水相浅黄色)，过滤水相，水相在搅拌情况下用
I.ON氢氧化钠调PH=9，得灰白色固体，72°C、真空干燥15h (五氧化二磷做干燥剂)，得干燥灰白色固体8. 8g，收率88. 5% ； (4)将纳美芬、乙酸乙酯加入500mL四口瓶中，磁力搅拌，升温至回流，降温至无回流，加入活性碳，升温至回流，搅拌20min，稍降温，趁热过滤，滤液放入冰箱冷藏(低于0°C )，静止析晶过夜，抽滤，滤饼用少量冰过的乙酸乙酯淋洗，鼓风干燥， 50°C烘干，得白色固体8. 3g，收率88%，HPLC为99. 5%。杂质纳曲酮含量O. 06%。
权利要求
1.一种制备纳美芬化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)氮气保护下，先将四氢呋喃加入四口瓶，然后加入叔丁醇钾，机械搅拌，再加入溴甲基三苯基膦，25 °C，反应2h ；(2)氮气保护下，先将纳曲酮溶于部分THF，然后直接倒入四口瓶，再将剩余THF加入四口瓶，升温至60°C，保温反应20h，待反应完全后，降温至25°C以下，冰浴下滴加饱和氯化铵，反应液由深黄色浑浊体系最后变为棕色溶液体系；(3)向棕色溶液体系中加纯化水，分液，留有机相，用甲基叔丁基醚萃取水相得有机相， 合并有机相，再用依次用纯化水、氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，用少量甲基叔丁醚淋洗滤饼，40°C减压浓缩至油状物；加入二氯甲烷，使油状物溶解，加水，磁力搅拌下加入I. ON盐酸，PH=2 3，分液的水相，依次用二氯甲烷萃、乙酸乙酯萃取水相，过滤水相，水相在搅拌情况下用I. ON氢氧化钠调PH=9，得灰白色固体，72°C、真空干燥12h，得干燥灰白色纳美芬固体；(4)将干燥灰白色纳美芬固体、乙酸乙酯加入四口瓶中，磁力搅拌，升温至回流，降温至无回流，加入活性碳升温至回流，搅拌20min，稍降温，趁热过滤，控温(TC及以下，静止析晶过夜，抽滤，滤饼用少量冰过的乙酸乙酯淋洗，鼓风干燥，50°C烘干，得白色固体纳美芬化合物。
2.根据权利要求I所述的制备纳美芬化合物的方法，其特征在于所述的甲基叔丁基醚纯度大于97%。
3.根据权利要求I所述的制备纳美芬化合物的方法，其特征在于步骤(3)中，甲基叔丁基醚与水相的体积比为I:广3。
4.根据权利要求I所述的制备纳美芬化合物的方法，其特征在于所述的乙酸乙酯纯度大于98%。
5.根据权利要求I所述的制备纳美芬化合物的方法，其特征在于步骤(4)中，灰白色纳美芬固体与乙酸乙酯的质量体积比为1:7 15。
全文摘要
本发明公开了一种制备纳美芬化合物的方法，该方法包括先用常规方法制备纳美芬化合物得棕色溶液反应体系，然后采用甲基叔丁基醚萃取纯化得干燥灰白色纳美芬固体；再用乙酸乙酯精制得白色固体纳美芬化合物。本发明的优点在于(1)在纳美芬的制备过程中，该方法创新应用甲基叔丁基醚，摒弃传统工艺中的易爆溶剂乙醚，使制备过程中安全性与产品收率大大提高。(2)首次运用乙酸乙酯对纳美芬进行精制处理，使杂质纳曲酮含量低于0.1%，纳美芬纯度大于99.5%，达到注射级要求，很好的解决了传统工艺中主要杂质纳曲酮超标的问题，提高了产品品质与安全性，具有很好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效应。
文档编号C07D489/08GK102584840SQ20111044698
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月28日 优先权日2011年12月28日
发明者姜东成, 张峰, 曹燕锋, 陆修涛, 高建兴 申请人:南京优科生物医药有限公司