专利名称：制备去甲吗啡喃盐的方法
技术领域：
本发明大体上涉及从粗类阿片(opioid)底物制备纯去甲吗啡喃盐的方法。
背景技术：
去甲羟吗啡酮为用于制备一系列生物学重要的“纳(nal) ”化合物的吗啡喃中间 体，包括纳曲酮、纳洛酮、纳美芬和纳布啡。随着对这些APIs (活性药物成分)的需求的增 加，对于更有效和更高纯度地制备去甲羟吗啡酮有更大的需求。一直以来，去甲羟吗啡酮通过在水中用30-40%硫酸在95至110°C水解dec-去甲 羟吗啡酮 30 至 40 小时而获得。参见，例如，“Noroxymorphone frommorphine. "Wallace, Rebecca A. (Mallinckrodt, Inc.，USA) · Eur. Pat. App 1. EP158476 (1985)。有一些与该方法 相关的问题，包括(a)原料(即dec-去甲羟吗啡酮(dec-noroxymorphone))具有非常差的 溶解性；(b)水解速率非常慢(反应将花费30至40小时完成)；(c)水解剂(即硫酸)的 氧化特性和发生水解所需的延长的加热导致去甲羟吗啡酮产物的分解；和，(d)总反应导 致去甲羟吗啡酮的产率低且杂质高。因此需要将类阿片衍生物转化为关键的用于制备镇痛 剂和拮抗剂的吗啡喃化合物的方法。
发明内容
本发明的一个方面包括根据以下反应从化合物1制备化合物2的方法 其中
R1选自氢，烃基和取代的烃基；Rla为氧保护基；R2选自烃基和取代的烃基；R3, R4, R5和R6独立地选自氢，卤素，羟基，甲氧基，{_}0R8，烃基和取代的烃基；R8选自烃基和取代的烃基；和X为选自Cl和Br的卤素。本发明另一方面提供根据以下反应从化合物2制备化合物3的方法 其中R1选自氢，烃基和取代的烃基；Rla为氧保护基；R2选自烃基和取代的烃基；R3, R4, R5和R6独立地选自氢，卤素，羟基，{_}0R8，烃基和取代的烃基；R7选自具有的pKa小于约0的质子供体；R8选自烃基和取代的烃基；和X为选自Cl和Br的卤素。本发明另一方面提供制备化合物3的两步方法。该方法包括第一反应，该第一反 应包括将化合物1与质子受体和XCO2R2接触以形成化合物2。在第二反应中，化合物2与 质子供体接触以形成化合物3，如以下反应方案 其中R1选自氢，烃基和取代的烃基；Rla为氧保护基；R2选自烃基和取代的烃基；R3, R4, R5和R6独立地选自氢，卤素，羟基，{_}0R8，烃基和取代的烃基；R7选自具有的pKa小于约0的质子供体；R8选自烃基和取代的烃基；和X为选自Cl和Br的卤素。本发明其它方面和叙述在以下更详细描述。发明详述发现了将类阿片衍生物转化为去甲吗啡喃化合物的方法，该去甲吗啡喃化合物用 于制备“纳”化合物镇痛剂和拮抗剂。特别是，该方法可用于从粗类阿片底物制备纯去甲吗 啡喃盐。该方法包括两步反应方案。在该方法步骤A中，类阿片衍生物转化为去甲吗啡喃
中间体。尽管使用溶剂替换体系，但有利地，去甲吗啡喃中间体不需要在反应方案1中描述的整个合成途径中分离为固体。在该方法的步骤B中，该去甲吗啡喃中间体进行水解以制 备结晶去甲吗啡喃盐。出于解释性目的，反应方案1描述了根据本发明的一个方面从化合 物1(即，类阿片衍生物)制备化合物3 (即，去甲吗啡喃盐)
其中R1选自氢，烃基和取代的烃基；Rla为氧保护基；R2选自烃基和取代的烃基；R3, R4, R5和R6独立地选自氢，卤素，羟基，甲氧基，{_} 0R8，烃基和取代的烃基R7选自具有的pKa小于约O的质子供体；R8选自烃基和取代的烃基；和
X为选自Cl和Br的卤素。在一个示例性实施方案中，反应方案1的取代基包括R1选自氢，酰基，烷基，烯基，芳基，取代的烷基，取代的烯基，取代的芳基和烷氧基
羰基；R2选自烷基，烯基，芳基，取代的烷基，取代的烯基和取代的芳基； R3, R4, R5和R6独立地选自氧，商素，羟基，酰基，烷基，烯基，芳基，取代的烷基，取代 的烯基，取代的芳基，烷氧基羰基，羰基；R7选自硫酸，甲磺酸，甲苯磺酸，磷酸，盐酸和氢溴酸；和X 为氯。( I )步骤A 化合物1向化合物2的转化该方法步骤A包括在质子受体的存在下将类阿片衍生物(化合物1)与XCO2R2接 触以形成一种或多种去甲吗啡喃中间体(化合物2)。然后将反应混合物用质子溶剂淬灭， 且副产物通过洗涤步骤从反应混合物去除。然后将反应混合物进行溶剂替换步骤。(a)反应参数通常，用于制备化合物2的底物相应于反应方案1中描述的化合物1。在一个示例 性实施方案中，化合物1选自羟吗啡酮，羟考酮，氢可酮，氢吗啡酮，和这些化合物各自的衍 生物。当化合物1包括羟吗啡酮时，R1为氧，R3，R4和R5各自为氢；且R6为羟基。或者当化 合物1包括羟考酮时，R1为甲基，R3，R4和R5各自为氢；且R6为羟基。当化合物1包括氢可 酮时，R1为甲基，R3，R4和R5各自为氢；且R6为氢。或者当化合物1包括氢吗啡酮时，R1为 氧，R3, R4和R5各自为氢；且R6为氢。在该方法步骤A中，化合物1与XCO2R2接触。构成R2的示例性烃基或取代的烃基 包括烷基，烯基，芳基，取代的烷基，取代的烯基和取代的芳基。一些更优选的构成R2的烃 基或取代的烃基为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基， 环戊基，环己基，苯基，甲基苯基，或苄基。对于各个上述实施方案，X可为氯或溴。在一个 示例性实施方案中，X为氯，且R2为乙基。该方法步骤A通常在质子受体的存在下进行。通常，该质子受体具有的pKa为 约7至约13，优选约8至约10。可使用的代表性质子受体包括，但不限于，硼酸盐(如，例 如，NaBO3)，二元和三元磷酸盐(如，例如，Na2HPO4和Na3PO4)，碳酸氢盐(如，例如，NaHCO3, KHCO3,其混合物等)，氢氧化物盐(如，例如，NaOH, Κ0Η,其混合物等)，碳酸盐(如，例 如，Na2CO3, K2CO3，其混合物等)，有机质子受体(如，例如，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺， N-甲基吗啉，N, N-二甲基氨基吡啶，及其混合物)，有机缓冲剂(如，例如，N-(2-乙酰氨 基)-2-氨基乙磺酸(ACES)，N-(2-乙酰氨基)-亚胺基二乙酸(ADA)，N，N-二(2-羟基乙基) 甘氨酸(BICINE)，3-(环己基氨基)-1_丙磺酸(CAPS)，2-(环己基氨基)乙磺酸(CHES)， 4- (2-羟基乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)，4- (2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)， 2-(4-吗啉基)乙磺酸(MES)，4-吗啉丙磺酸(MOPS) ,1,4-哌嗪二乙磺酸(PIPES)，[ (2-羟 基-1，1-二(羟基甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸0^^幻，2-[(2-羟基-1，1-二(羟基甲 基)乙基)氨基]乙磺酸(TES)，它们的盐和/或混合物等)，及其组合。在一个实施方案 中，该质子受体选自 NaHCO3, KHCO3, LiHCO3, KHCO3, LiHCO3, K2CO3, NaOH, KOH, Na2HP04/Na3P04, Κ2ΗΡ04/Κ3Ρ04,及其混合物。在一个优选实施方案中，该质子受体为NaHCO3, KHCO3,或其组合。
在该方法步骤A中使用的反应物的量可改变且将会改变而不偏离本发明的范围。 通常，化合物1与XCO2R2和质子受体的摩尔比为约1 2 1至约1 20 20。更典型 地，化合物1与XCO2R2和质子受体的摩尔比为约1 6 3至约1 12 5。该方法步骤A还通常在非质子溶剂的存在下进行。优选选择质子受体和XCO2R2试 剂以增加化合物1和/或化合物2在非质子溶剂中的溶解性。非质子溶剂的非限制性实 例包括醚溶剂，乙腈，苯，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，N，N-二甲基丙酰胺，1， 3- 二甲基-3，4，5,6-四氢-2 (IH)-嘧啶酮(DMPU) ,1,3- 二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，1，2- 二 甲氧基乙烷(DME)，N, N- 二甲基乙酰胺(DMAC)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙酸乙酯，甲酸乙 酯，乙基-甲基酮，异丁基甲基酮，甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙酸甲酯，N-甲基乙酰胺，N-甲基 甲酰胺，二氯甲烷，硝基苯，硝基甲烷，丙腈，环丁砜，四甲基脲，四氢呋喃(THF)，甲苯，三氯 甲烷。优选的非质子溶剂可包括氯仿，1,2- 二氯乙烷，甲苯，氯苯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸 异丙酯，THF，乙腈，及其混合物。在一个示例性实施方案中，该非质子溶剂为氯仿。通常，非 质子溶剂与化合物1的量的比为约2 l(g/g)。为形成反应混合物，通常在添加XCO2R2和质子受体之前将化合物1与溶剂合并。 或者，然而，溶剂、XCO2R2和质子受体可以混合，之后添加至包含化合物1的反应容器中。该方法步骤A的反应混合物的温度通常在约50°C至约80°C的范围。更典型地，该 反应将在约55°C至约65°C的温度进行。该反应也可在环境压力或惰性气氛(例如，氮气或 氩气)中进行。通常，将反应进行足够的时间直到反应完全，通过色谱法(例如，HPLC)测定。在 本文中，“完全的反应”通常是指相比于反应开始时各物质的量，反应混合物包含显著减少 量的反应物，和显著增加量的产物。通常，该反应进行约1小时至约48小时，且更典型地， 进行约9小时至约15小时。反应完成后，该反应混合物通常在质子溶剂中淬灭。示例性质子溶剂为水。此时， 该反应混合物通常分离为两层有机层和水层。(b)去除副产物和剩余原料本领域技术人员应理解，一种或多种不希望的副产物通常在步骤A中产生。在本 文中，术语“不希望的副产物”包括化合物，该化合物不包括式2。该副产物根据底物(即， 化合物1)的化学组成和其它反应物可改变且将会改变。作为实例，当化合物1包括羟吗啡 酮时，主要副产物可包括3-0-乙氧基羰基羟吗啡酮和3-0-，14-0- 二乙氧基羰基羟吗啡酮 及其混合物。或者当化合物1包括羟考酮时，主要副产物可包括14-0-乙氧基羰基羟考酮。 或者当化合物1包括氢吗啡酮时，主要副产物可包括3-0-乙氧基羰基氢吗啡酮。为增加化合物2以及最终的化合物3的终产物产率和纯度，通常将副产物从反应 混合物基本上去除。在一个示例性实施方案中，该副产物可通过洗涤步骤从反应混合物去 除。该洗涤步骤通常包括将反应混合物的有机层(如上在(Ia)中所述)与PH低于7的酸 性质子溶剂接触。在一个示例性实施方案中，该酸性质子溶剂将为PH为约0. 1至约2. 0的 酸性水。在有机层用酸性质子溶剂洗涤后，可物理去除并丢弃包含大量副产物的水层。该 洗涤步骤可重复为约2至约10次，且更优选地，约3至约6次。通常，洗涤步骤后有机层中剩余的副产物包括约0. 01 %至约2%面积/面积的有 机层，且在一个示例性实施方案中，有机层中剩余的副产物可包括小于约0. 5%面积/面积的有机层。通常，洗涤步骤后有机层中剩余的化合物2的量占有机层的约80%至约99%面 积/面积。在示例性实施方案中，洗涤步骤后有机层中剩余的化合物2的量为有机层的至 少90 %，至少95 %，至少97 %，或大于99 %面积/面积。(c)溶剂替换可将该反应混合物进行溶剂替换过程，以将一种溶剂替换为另一种。在本文中，可 将第二溶剂添加至反应混合物，且反应混合物中存在的溶剂可通过溶剂替换方法(例如蒸 馏，直接替换，或盐析)去除。在使用该溶剂替换方法的过程中，去甲吗啡喃中间体(即，化 合物2)在反应方案1中描述的整个合成途径过程中不需要分离为固体。尽管可以在(Ia) 中详述的过程的最后对反应混合物进行溶剂替换，但在一个示例性实施方案中，反应混合 物在溶剂替换之前进行(Ib)中详述的洗涤步骤。通常，可使用第二溶剂对反应混合物进行溶剂替换以减少或替换(Ia)中使用的 非质子溶剂(在本段中称为“第一溶剂”)。在一个示例性实施方案中，溶剂替换方法为蒸 馏，且优选为真空蒸馏。该第二溶剂与第一溶剂相比通常具有较高的沸点。因为第二溶剂 具有比第一溶剂更高的沸点，该第一溶剂可通过蒸馏替换。合适的第二溶剂包括3至8个 碳原子的醇，和2至8个碳原子的质子供体。示例性溶剂对，例如，可包括氯仿作为第一溶 剂，和丙酸作为第二溶剂。在一个示例性实施方案中，真空蒸馏在约85°C的温度进行。该蒸 馏过程优选不需要蒸馏至干，因此通常没有固体形成。( II )步骤B 水解化合物2以形成化合物3在该方法的步骤B中，化合物2进行水解以形成化合物3。化合物3为去甲吗啡喃 盐。在一个示例性实施方案中，该去甲吗啡喃盐选自去甲羟吗啡酮盐、去甲羟考酮盐、去甲 氢可酮盐和去甲氢吗啡酮盐。在步骤B的一个示例性实施方案中，选择该水解试剂以使它们在水解反应的初始 阶段基本上溶解所有反应物。在本文中，在开始水解反应后优选至少约90%的反应物在3 小时内溶解。因为基本上所有水解反应物在水解反应开始时溶解，该反应速率最大化，且明 显减少原料试剂对产物(即，化合物3)的交叉污染。步骤B的水解反应包括在溶剂体系的存在下将化合物2与质子供体接触。该质子 供体通常具有的PKa小于0。具有该特征的合适的质子包括，但不限于MeSO3H,多聚H3PO4, H3PO4, H2SO4, HCl，HBr，HClO4, HI，HNO3, CF3SO3H,对甲基甲苯磺酸，HClO3, HBrO4, HIO3 和 HIO4。化合物2与质子供体的摩尔比可为约1 1.5至约1 10。更典型地，化合物2 与质子供体的摩尔比可为约1 3至约1 5。因为反应方案1中描述的方法以连续方式进行(即，该水解反应通常在(Ic)的溶 剂替换过程之后进行)，水解反应中使用的溶剂体系通常包括蒸馏后剩余的溶剂。在本文 中，该溶剂体系通常将包括一定量的蒸馏后剩余的质子溶剂。在一个示例性实施方案中，该 质子溶剂包括丙酸。该溶剂体系可替代包括或者另外包括其它质子溶剂如醇或其他与水可 混溶的溶剂；因此，例如，质子溶剂相可为水，水/醇混合物，或水/与水可混溶的溶剂混合 物。水/醇混合物的代表性醇包括，例如，甲醇，乙醇，异丙醇，异丁醇，叔丁醇，正丙醇，正丁 醇，及其组合。对于水/与水可混溶的溶剂混合物的其它与水可混溶的溶剂包括，例如，乙 腈，N，N- 二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，N, N- 二甲基乙酰胺，丙酮，四氢呋喃，乙酸， 丙酸，己酸，及其组合。在一个示例性实施方案中，该溶剂体系将包括丙酸和水，且所述质子供体包括MeS03H。任选地，也可将抗氧化剂化合物添加至水解反应以改善化合物3的纯度。合适 的抗氧化剂包括，但不限于，抗坏血酸及其盐，抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸硬脂酸酯， 阿诺克索默(anoxomer)，正乙酰基半胱氨酸，苄基异硫氰酸酯，间氨基苯甲酸，邻氨基苯 甲酸，对氨基苯甲酸(paba)，丁基羟基苯甲醚(bha)，丁基化羟基甲苯(bht)，咖啡酸， 斑蝥黄(canthaxantin)，α-胡萝卜素，β-胡萝卜素(beta-carotene)，β-胡萝卜素 (β -caraotene), β-阿朴胡萝卜酸(apo-carotenoic acid)，鼠尾草酚，香芹酚，儿茶素，鲸 蜡基没食子酸酯，绿原酸，柠檬酸及其盐，丁香提取物，咖啡豆提取物，对香豆酸，3,4- 二羟 基苯甲酸，N，N’ - 二苯基-对-苯二胺(dppd)，二月桂基硫代二丙酸酯，二硬脂基硫代二丙 酸酯，2，6- 二-叔丁基酚，十二烷基没食子酸酯，依地酸，柔花酸，异抗坏血酸，异抗坏血酸 钠，七叶亭，七叶苷，6-乙氧基-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基喹啉，乙基没食子酸酯，乙基麦芽 酚，乙二胺四乙酸(edta)，桉树提取物，丁香酚，阿魏酸，类黄酮(例如，儿茶素，表儿茶素， 表儿茶素没食子酸酯，表没食子儿茶精(egc)，表没食子儿茶精没食子酸酯(egcg)，多酚表 没食子儿茶精-3-没食子酸酯)，黄酮(例如，芹菜苷配基，白杨素，四羟黄酮)，黄酮醇(例 如，橡精，杨梅黄酮，daemfero)，黄烷酮，秦皮亭，富马酸，没食子酸，龙胆提取物，葡糖酸，甘 氨酸，愈创木胶，橙皮素，α-羟基苄基次膦酸，羟基肉桂酸(hydroxycinammic acid)，羟基 戊二酸，氢醌，N-羟基琥珀酸，羟基酪醇(hydroxytryrosol)，羟基脲，米糠提取物，乳酸及 其盐，卵磷脂，卵磷脂柠檬酸酯；r- α -硫辛酸，叶黄素，番茄红素，苹果酸，麦芽酚，5-甲氧 基色胺，甲基没食子酸酯，单甘油酯柠檬酸酯；单异丙基柠檬酸酯；桑色素，β “萘黄酮，去 甲二氢愈创木脂酸(ndga)，辛基没食子酸酯，草酸，棕榈基柠檬酸酯，吩噻嗪，磷脂酰胆碱， 磷酸，磷酸酯，植酸，植基泛色烯醇(phytylubichromel)，多香果提取物，丙基没食子酸酯， 多聚磷酸酯，槲皮素，反_白藜芦醇，迷迭香提取物，迷迭香酸，鼠尾草提取物，芝麻酚，水飞 蓟素，芥子酸，琥珀酸，硬脂基柠檬酸酯，丁香酸，酒石酸，麝香草酚，生育酚(即，α-，β-, Y-和δ-生育酚)，生育三烯酚(g卩，α-, β-, Υ-和δ-生育三烯酚)，酪醇，香草酸，2， 6- 二-叔丁基-4-羟基甲基酚(即，ionox 100)，2，4-(三-3，，5，- 二-叔丁基-4，-羟基苄 基)-1，3，5_三甲基苯(即，ionox 330)，2，4，5-三羟基丁酰苯，泛醌，叔丁基氢醌(tbhq)， 硫代二丙酸，三羟基丁酰苯，色胺，酪胺，尿酸，维生素k和衍生物，维生素qlO，麦胚芽油，玉 米黄质，或其组合。抗氧化剂的量可为反应混合物重量的约0. 002至约0. 02。可进行该反应的温度范围为约75°C至约150°C。更优选地，可进行该反应的温度 范围为约90°C至约115°C。在另一实施方案中，可进行该反应的温度范围为约95°C至约 110°C。该反应优选在环境压力下进行，且优选在惰性气氛(例如，氮气或氩气)中进行。水解后，化合物3通常形成为结晶化合物，其可通过现有技术已知的方法如过滤 和/或离心分离从反应混合物分离。化合物3的纯度通过色谱法(例如，HPLC)测定通常为 至少90%。在示例性实施方案中，化合物3的纯度通过色谱法测定至少为95%，至少96%， 至少97%，至少98%，至少99%，或大于99. 5%。从化合物1制备的化合物3的总产率可 为约 65%至约 85% (mol/mol)。本文所述的方法可用于制备化合物，即，化合物2或3，其关于偏振光的旋转具有 (_)或(+)立体化学构型。更具体地，各手性中心可具有R或S构型。为易于讨论，本文提 及的母核吗啡喃结构的环原子按以下编号
如在母核吗啡喃结构中所示，有四个手性碳包含在本发明的方法中使用的化合物 的任一个(即，化合物1、2或3)中，S卩，碳5、13、14和9。因此，化合物1、2或3的构型关于 C5、C13、C14 和 C9 可为 RRRS, SRRS, SRSS, RSRR, RSSR, SSRR 或 SSSR0(III )从化合物3制备的化合物相应于化合物3的化合物本身可为最终产物，或为中间体，该中间体可进一步在 一步或多步中衍生化以生成进一步的吗啡喃中间体或最终产物。作为非限制性实例，该 方法可使用相应于化合物3的一种或多种化合物以制备选自以下的化合物纳布啡，纳 美芬，纳洛酮，纳曲酮，纳曲酮甲溴化物，3-0-甲基纳曲酮，纳曲醇(naltrexol)，纳洛醇 (naloxol)，及其盐，中间体和类似物。制备该有商业价值的吗啡喃的一般反应方案尤其公 开于Rice的美国专利4，368，326，其整个公开在此引入作为参考。此外，在一些实施方案中，可使用化合物3的N-烷基化以形成化合物3的N-烃基 衍生物，其中6-酮可还原为6- α -OH, 6- β -OH, 6_ α -NH2或6_ β _NH2。定义术语“酰基”如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示从有机羧酸的COOH 基去除羟基形成的部分，例如，RC(0)-，其中R为札、R1O-, R1R2N-或R1S-, R1为烃基、杂取代 的烃基或杂环基，且R2为氢、烃基或取代的烃基。术语"酰基氧基"，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示如上所述的 通过氧连接(0)键合的酰基，例如，RC(0)0-，其中R与术语“酰基”中一样定义。本文所述的术语“烷基”描述了以下基团，其优选为在主链包含1至8个碳原子的 低级烷基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的或环状的，且包括甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、己基等。本文所述的术语"烷芳基"或"烷基芳基"描述了以下基团，其优选为具有低级 烷基取代基的芳基，如甲苯基、乙基苯基或甲基萘基。本文所述的术语“烯基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的 低级烯基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的或环状的，且包括乙烯基、丙烯 基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基，等。
本文所述的术语“炔基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的 低级炔基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、 异丁炔基、己炔基，等。本文所述的术语"芳烷基"描述了以下基团，其优选为具有芳基取代基的包含1 至8个碳原子的低级烷基，如苄基、苯基乙基、或2-萘基甲基。术语“芳族”，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选取代的同素环 或杂环芳族基团。这些芳族基团优选为在环部分包含6至14个原子的单环、双环或三环基 团。术语“芳族”包括以下定义的“芳基”和“杂芳基”。术语"芳基"，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选取代的同素 环芳族基团，优选在环部分包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代 的苯基，取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。本文使用的术语“填充(charged)，，是指向容器添加化合物或试剂。术语〃卤素〃或〃卤〃，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，是指氯、溴、 氟和碘。术语“杂原子”是指除了碳和氢的原子。术语"杂环基"或"杂环"，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示任 选取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳族或非芳族基团，其在至少一个环具有至少 一个杂原子，且优选在每个环有5或6个原子。杂环基优选在环中具有1或2个氧原子和 /或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。示例性杂环基包括以下 所述的杂芳族。示例性取代基包括一个或多个以下基团烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟 基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、商素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩 醛、酯和醚。术语"杂芳基"，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示在至少一个环 具有至少一个杂原子的任选取代的芳族基团，且优选在每个环具有5或6个原子。该杂芳 基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳连接至分子的剩余部 分。示例性杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，苯并噁唑基，苯并 噁二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚 基，异吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并哒嗪基，咔唑基，嘌呤基， 喹啉基，异喹啉基，咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一个或多个以下基团烃基，取代的 烃基，羟基，保护的羟基，酰基，酰基氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳基氧基，商素，酰胺基， 氨基，氰基，缩酮，缩醛，酯和醚。本文所述的术语"烃"和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基 团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环状烃基 取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基，烯芳基和炔芳基。除非另有所述，这些部分 优选包括1至20个碳原子。本文所述的“取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括以下 部分，其中碳链原子被杂原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫，或卤素原子取代。这些取代基包括卤 素，杂环基，烷氧基，烯氧基，芳基氧基，羟基，保护的羟基，酰基，酰基氧基，硝基，氨基，酰胺 基，硝基，氰基，缩酮，缩醛，酯和醚。
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本文使用的术语"羟基保护基"表示能保护游离羟基(“保护的羟基")的基 团，且其在反应(对该反应进行保护)之后，可被去除而不影响分子的剩余部分。当介绍本发明或其优选实施方案的元素时，冠词"一个"，“一种"，“该"和〃 所述"是指存在一个或多个元素。术语"包含"，"包括"和"具有"理解为包含在内的， 且是指可以存在所列元素之外的其它元素。因为可对上述化合物、产物和方法进行各种改变而不偏离本发明的范围，应理解 所有上述说明书和以下实施例中包含的物质应解释为说明性的且不是限制的意思。
实施例以下实施例描述本发明的不同方面。以下实施例详述了从粗羟吗啡酮合成纯去甲羟吗啡酮盐。该反应方案在以下所 示 对于实验室规模合成，该反应容器(反应器)为三颈烧瓶(即，1.0L烧瓶对应添加 0. IOkg羟吗啡酮的规模)。各容器装配有搅拌器、冷凝器、氮气入口和出口，以及加料漏斗。实施例1.从粗羟吗啡酮到去甲羟吗啡酮盐的初始原型制备将粗羟吗啡酮(纯羟吗啡酮的实际重量通过将粗羟吗啡酮的重量乘以其 而确定)和氯仿(CHCl3)(每kg添加的羟吗啡酮，3. 36kg)添加至反应器。启动搅拌器以 搅拌反应物混合物且反应器用氮气吹洗。然后将碳酸氢钠(NaHCO3M每kg添加的羟吗啡 酮，1. 4kg)和氯甲酸乙酯(EtOCOCl)(每kg添加的羟吗啡酮，3. 74kg)添加至反应器。以约0. 5°C /分钟的速率加热反应器直到达到64士2°C的温度，然后该温度最少保持9小时。反 应进程通过HPLC分析监测。该反应产物包括dec-去甲羟吗啡酮(3-0-，17-N-二乙氧基 羰基去甲羟吗啡酮)和tec-去甲羟吗啡酮(3-0-，14-0-，17-N-三乙氧基羰基去甲羟吗啡 酮)。一旦反应完成，将混合物冷却至小于30°C的温度。为从反应去除副产物和剩余原 料(即，羟吗啡酮的EtOCO-衍生物和羟吗啡酮)，该含氯仿的反应产物用酸性水洗涤。对 于该阶段，将水(每kg添加的羟吗啡酮，3. 6L)添加至反应器，且将混合物搅拌约30-45分 钟。通过按需要添加70%甲磺酸(MeSO3H)或50% NaOH将混合物的pH调节至约0. 8-2. 0 的值。关闭搅拌器且使混合物沉降为两相。下层氯仿相转移至新的反应器，且丢弃上层水 相。在搅拌器运行的情况下，将水(每kg添加的羟吗啡酮，2. 0L)添加至新的反应器中的氯 仿相，且添加70% MeSO3H或50% NaOH直到混合物的pH达到约0. 8-2. 0。停止搅拌器，使 混合物形成两相，且将下层氯仿相转移至另一反应器。有机相再用酸性水洗涤一次，基本如 上所述，并转移至另一反应器。当搅拌器运行时，将丙酸(EtCOOH)(每kg添加的羟吗啡酮，0. 75L)添加至含洗涤 的氯仿相的反应器。安装蒸馏设备，将真空施加于反应器，且将该反应混合物的温度升高至 约80-85°C以蒸馏掉溶剂。一旦残余物的总体积为约1.8L时(即，每kg添加的羟吗啡酮 约，1. 6-2. 0L)，将真空管关闭且反应器再用氮气填充。向反应器中剩余的混合物，添加EtC00H(每kg添加的羟吗啡酮，1. 0L)，水(每kg 添加的羟吗啡酮，0. 7L)，6%亚硫酸(H2SO3，每kg添加的羟吗啡酮，2. 0L)和70% MeSO3H(每 kg添加的羟吗啡酮，2. 0L)。将混合物加热至约107士3°C以蒸馏掉一些挥发性溶剂，且将反 应混合物在该温度保持约9-12小时。水解反应通过HPLC监测。蒸馏掉的溶剂总量为每kg 添加的羟吗啡酮约0. 5-1. 0L，且加热3-4小时后在混合物中出现晶体。一旦水解反应完成，将反应混合物冷却至小于35°C，且添加3. OL异丙醇(IPA)。然 后将混合物冷却至约5-10°C且在该温度保持1-2小时。通过玻璃滤器过滤反应器中的所得 混悬液。此外，该反应器用96% MeSO3H H2O IPA(3 7 30体积比)(每kg添加的 羟吗啡酮，0.5L)的冷(5-10°C)溶液冲洗，且将冲洗液转移至玻璃滤器。该反应器如上所 述用96% MeSO3H H2O IPA的溶液再次冲洗，且该冲洗液也转移至玻璃滤器。滤器上的 固体用IPA(每kg添加的羟吗啡酮，0. 5L)冲洗，然后通过在室温将空气通过固体抽进真空 管20小时而干燥。去甲羟吗啡酮· MeSO3H的产率为70-80% mol/mol (每kg添加的羟吗 啡酮， 1. Okg)。如果未完全干燥，固体进一步在真空在80°C干燥20小时。实施例2.制备去甲羟吗啡酮盐-试验2将含200g羟吗啡酮和460g CHCl3的粗羟吗啡酮添加至反应器。启动搅拌器且容 器用氮气吹洗。向该反应器添加232g NaHCO3,然后将748gEt0C0Cl经15分钟逐渐添加至 反应器，同时保持反应混合物处于温度小于55°C。在将所有EtOCOCl添加至反应器后，将反 应混合物再搅拌30分钟。然后将反应混合物加热至约60-65°C的温度，且在该温度范围保 持9小时，然后一旦反应完成冷却至小于35°C的温度。将冷却的混合物转移至第二反应器，在第二反应器中在搅拌器运行同时添加 400mL水。初始反应器用200mL水洗涤，且该包含残余反应混合物的水同样添加至第二反 应器，且整个混合物在反应器中再搅拌30-45分钟。一旦所有固体溶解，停止搅拌器，且使反应混合物沉降为两相。下层氯仿相转移回初始反应器，开动搅拌器，且丢弃第二反应器中 的上层水相。搅拌同时，将300mL水添加至反应混合物，然后添加70% MeSO3H直到反应混 合物的PH降低至低于1。再将IOOmL水添加至反应器，将混合物再搅拌15分钟，然后停止 搅拌器，使混合物沉降为两相。下层氯仿相转移回第二反应器并开动搅拌器，且丢弃上层水 相。当在第二反应器中搅拌混合物时，添加40 OmL水，然后添加足够量的7 0 % MeSO3H(约4g的MeSO3H)以将混合物的pH降低至小于1的值。然后关闭搅拌器且使混合 物沉降为两相。下层氯仿相转移回初始反应器，且丢弃上层水相。当搅拌器运行时，将IOOmL丙酸(EtCOOH)添加至含洗涤的氯仿相的反应器。安装 蒸馏设备，施加100mm Hg的真空，且将混合物的温度升高至约50°C以蒸馏掉溶剂。在混合 物达到约50°C的温度后，真空保持在小于150mm的值，且将混合物的温度升高至约85°C。在 将这些条件保持1小时后，将真空从反应器去除。向该反应器，添加 200mL EtCOOH, 300mL 水，6. 6mL 6 % H2SO3 禾口 150mL99. 5 % MeSO3H0将混合物加热至107 士 1°C且在该温度保持12小时以蒸馏掉约SO-IOOmL挥发性溶 剂。然后将反应混合物冷却至约0-5°C的温度。一旦该反应混合物的温度降至低于25°C，添加600mL IPA。当该反应混合物达到 约0-5°C的温度时，将该温度保持约2小时。所得混悬液通过玻璃滤器过滤，且该混悬液通 过用预冷却至约5-10°C的温度的IOOmLMeSO3H H2O IPA溶液(3 7 30体积比)冲 洗该反应器三次而获得。过滤的固体在约50-60°C的温度在真空干燥18小时，导致形成白 色晶体。该实验的产物产率为约75%。实施例3.制备去甲羟吗啡酮盐_试验3将反应器装载粗羟吗啡酮(包含30g羟吗啡酮)，和69. Ig CHC13。启动搅拌器且 容器用氮气吹洗。向该反应器，添加35g NaHCO3,然后将112.6gEt0C0Cl经15分钟逐渐添 加至反应器，同时将反应混合物保持在小于55°C的温度。在将所有氯甲酸乙酯添加至反应 器后，将反应混合物再搅拌30分钟。然后将反应混合物加热至约60-65°C的温度，且在该温 度范围保持9小时。一旦反应完成，将混合物冷却至小于35°C的温度。将冷却的混合物转移至第二反应器，其中搅拌60mL水。初始反应器用60mL水洗 涤，且该包含残余反应混合物的水同样添加至第二反应器，且将整个混合物再搅拌30-45 分钟。一旦所有固体溶解，停止搅拌器，且使反应混合物沉降为两相。下层氯仿相转移回初 始反应器，开动搅拌器，且丢弃第二反应器中的上层水相。搅拌同时，将60mL水添加至反应 混合物，然后添加70% MeSO3H直到反应混合物的pH降低至低于1。然后将搅拌器停止，使 混合物沉降为两相。将下层氯仿相转移回初始反应器并开动搅拌器，且丢弃上层水相。向反应器中搅拌的混合物中添加60mL水，然后添加足够量的70% MeSO3H以将混 合物的PH降低至小于1的值。然后关闭搅拌器且使混合物沉降为两相。将包含二乙氧基 羰基-去甲羟吗啡酮和三乙氧基羰基_去甲羟吗啡酮的下层氯仿相转移至另一反应器，且 丢弃上层水相。向反应器中的氯仿相，添加30mL IPA, 15mL水，然后添加30gMeS03H，然后将所得混 合物加热至约90°C的温度以蒸馏掉CHC13。该混合物随后加热至约95-100°C的温度且在该 温度保持超过1小时。向混合物，添加9mL水，然后加热至约95-105 °C的温度，保持6小时以蒸馏掉更多溶剂。将另外9mL水添加至该混合物，然后在95-105°C再保持6小时以蒸馏 掉另外的溶剂。在将混合物冷却至75°C后，添加15mL水和5mL IPA,然后将混合物冷却至室 温保持1小时。过滤所得混悬液，且过滤的固体用15mLMeS03H/H20的1 2水溶液洗涤两 次，然后用15mL丙酮洗涤4次。所得固体在55°C的温度在真空条件干燥2天，得到30. 6g 固体产物。实施例4.制备去甲羟吗啡酮盐-试验3将使用实施例3所述的方案制备的含二乙氧基羰基_去甲羟吗啡酮和三乙氧基羰 基-去甲羟吗啡酮的氯仿相转移至反应器。向该混合物添加30mL叔丁醇(t-Bu0H)、15mL 水，然后添加21g MeSO3H0将该开始温度小于35°C溶液加热至约90°C的温度以蒸馏掉氯仿 (CHCl3)。该混合物随后加热至约95-100°C的温度且在该温度保持超过1小时。向该混合 物添加6mL水，然后加热至约95-105°C的温度，保持6小时。将另外15mL水添加至混合物， 然后在95-105°C再保持6小时。在将混合物冷却至75°C后，添加15mL水和5mL IPA，然后 将混合物冷却至室温保持1小时。过滤所得混悬液，且过滤的固体用15mL MeSO3HAl2O的 1 2水溶液洗涤两次，然后用15mL丙酮洗涤4次。所得固体在55°C的温度在真空条件干 燥2天，得到30. 6g固体产物。实施例5.制备去甲羟吗啡酮盐_试验4将使用实施例3所述的方案制备的含二乙氧基羰基_去甲羟吗啡酮和三乙氧基 羰基-去甲羟吗啡酮的氯仿相转移至反应器，且抽干，得到粘性固体。向该粘性固体，添加 IOmL己酸和50mL水，然后逐渐添加20mL浓硫酸(C-H2SO4)。然后将反应混合物加热至105°C 的温度，且在该温度保持2小时。然后将混合物冷却至10°C保持2小时，且过滤所得混悬 液。过滤的固体用15mL MeSO3HAl2O的1 2水溶液洗涤2次，然后用15mL丙酮洗涤4次。 所得固体在55°C的温度在真空条件干燥2天，得到24. 3g固体产物。实施例6.去甲羟吗啡酮盐的改善的制备-试验5-具有更高产率向反应器添加粗羟吗啡酮，该反应器包含31g羟吗啡酮和46g CHC13。启动搅拌器 且容器用氮气吹洗。向该反应器添加46g NaHCO3,然后经15分钟将75g氯甲酸乙酯逐渐添 加至反应器，同时保持反应混合物在小于55°C的温度。在将所有氯甲酸乙酯添加至反应器 后，将反应混合物再搅拌30分钟。然后将反应混合物加热至约60-65°C的温度，且在该温度 范围保持9小时。一旦反应完成，将混合物冷却至小于35°C的温度。将冷却的混合物转移至第二反应器，在该第二反应器中搅拌40mL水。初始反应器 用40mL水洗涤，且该包含残余反应混合物的水同样添加至第二反应器，且将整个混合物再 搅拌30-45分钟。一旦混合物中的所有固体溶解，停止搅拌器，且使反应混合物沉降为两 相。下层氯仿相转移回初始反应器，开动搅拌器，且丢弃第二反应器中的上层水相。搅拌同 时，将40mL水添加至反应混合物，然后添加足够的70% MeSO3H以将反应混合物的pH降低 至低于1。再次停止搅拌器，使混合物沉降为两相。下层氯仿相转移回第二反应器并开动搅 拌器，且丢弃上层水相。重复添加40mL水和MeSO3H以将混合物的pH降低至小于1，然后去 除下层氯仿相的过程。将氯仿相转移回初始反应器，且重新启动搅拌器。当搅拌器运行时，将IOmL丙酸(EtCOOH)添加至含洗涤的氯仿相的反应器。安装 蒸馏设备，施加100mm Hg的真空，且将该反应混合物的温度升高至约50°C。达到50°C后， 以小于150mm Hg施加真空15分钟，同时增加混合物的温度至85°C。在将混合物达到85°C的温度后，将混合物在该温度在120mm Hg的真空下保持。去除蒸馏设备(包括真空)，且将20mL EtCOOH，30mL水、6. 8g H2SO3和15mL 99. 5% MeSO3W^加至混合物。将混合物加热至107士 1°C，且在该温度保持12小时以蒸馏 掉溶剂。然后将混合物冷却至0-5°C的温度。当混合物达到小于25°C的温度时，添加60mL IPA，且将混合物在0-5°C的温度再保持2小时。然后将所得混悬液通过玻璃滤器过滤，且通过用预冷却至5-10°C温度的IOmL MeS03H/H20/IPA(体积比3 7 30)冲洗反应器所得的混悬液也通过玻璃滤器过滤。过滤 的固体在真空条件下在温度50-60°C干燥20小时以得到白色晶体。去甲羟吗啡酮WeSO3H 的产率为82%。
权利要求
根据以下反应从化合物1制备化合物2的方法其中R1选自氢、烃基和取代的烃基；R1a为氧保护基；R2选自烃基和取代的烃基；R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、甲氧基、{ }OR8、烃基和取代的烃基；R8选自烃基和取代的烃基；和X为选自Cl和Br的卤素。FPA00001159277600011.tif
2.权利要求1所述的方法，其中R1选自氢、酰基、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基和烷氧基羰基；R2选自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基； R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、酰基、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯 基、取代的芳基、烷氧基羰基和羰基； X为氯。
3.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述质子受体具有的pKa大于约7；该反 应在非质子溶剂的存在下进行；化合物1与XCO2R2和质子受体的摩尔比为约1 3 1至 约1 20 20，进行该反应的温度范围为约50°C至约80°C ；且化合物2包括选自去甲羟 吗啡酮衍生物和去甲羟考酮衍生物的化合物的混合物。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法导致形成副产物化合物，所述副 产物化合物不具有式2，当反应混合物用质子溶剂淬灭后该反应混合物分离为有机层和水 层；且该副产物化合物通过洗涤步骤从反应混合物去除，该洗涤步骤包括将有机层与PH为 约0. 8至约2. 0的质子溶剂接触，然后从反应混合物分离水层。
5.权利要求4所述的方法，其中所述非质子溶剂用选自具有3至8个碳原子的醇和具 有2至8个碳原子的质子供体的第二溶剂替换。
6.根据以下反应从化合物2制备化合物3的方法 其中R1选自氢、烃基和取代的烃基；Rla为氧保护基；R2选自烃基和取代的烃基；R3> R4> R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、{-} OR8、烃基和取代的烃基； R7选自具有的PKa小于约O的质子供体； R8选自烃基和取代的烃基；和 X为选自Cl和Br的卤素。
7.权利要求6所述的方法，其中R1选自氢、酰基、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基和烷氧基羰基R2选自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基； R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、酰基、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯 基、取代的芳基、烷氧基羰基、羰基；R7选自硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、磷酸、盐酸和氢溴酸；和 X为氯。
8.权利要求6或7中任一项所述的方法，其中所述质子供体具有的pKa小于0，和 氢溴酸；该反应在至少一种质子溶剂的存在下进行，质子溶剂与化合物2的量的比为约 2 l(g/g)，化合物2与质子供体的摩尔比为约1 1.5至约1 10(g/g)，且反应在约 90°C至约115°C的温度范围进行。
9.制备化合物3的方法，该方法包括根据以下反应方案的第一反应和第二反应，第一 反应包括将化合物1与质子受体和XCO2R2接触以形成化合物2，第二反应包括将化合物2与 质子供体接触以形成化合物3 其中R1选自氢、烃基和取代的烃基；Rla为氧保护基；R2选自烃基和取代的烃基；R3> R4> R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、{-} OR8、烃基和取代的烃基；R7选自具有的PKa小于约0的质子供体；R8选自烃基和取代的烃基；和X为选自Cl和Br的卤素。
10.权利要求9所述的方法，其中R1选自氢、酰基、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基和烷氧基羰基；R2选自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基；R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、酰基、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯 基、取代的芳基、烷氧基羰基、羰基；R7选自硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、磷酸、盐酸和氢溴酸；和X为氯。
11.权利要求9或10中任一项所述的方法，其中所述质子受体具有的pKa大于约7； 且第一反应在非质子溶剂的存在下进行；化合物1与XCO2R2和质子受体的摩尔比为约 1 3 1至约1 20 20，该第一反应在约50°C至约80°C的温度范围进行；化合物2 包括选自去甲羟吗啡酮衍生物和去甲羟考酮衍生物的化合物的混合物；该质子供体具有的 PKa小于0 ；该第二反应在至少一种质子溶剂的存在下进行，质子溶剂与化合物2的量的比 为约2 l(g/g)，化合物2与质子供体的摩尔比为约1 1.5至约1 10(g/g)，且第二反 应在约90°C至约115°C的温度范围进行。
12.权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述方法导致形成副产物化合物，所述 副产物化合物不具有式2，当反应混合物用质子溶剂淬灭后该反应混合物分离为有机层和 水层；且该副产物化合物通过洗涤步骤从反应混合物去除，该洗涤步骤包括将有机层与PH 为约0. 8至约2. 0的质子溶剂接触，然后从反应混合物分离水层。
13.权利要求12所述的方法，其中所述非质子溶剂用选自具有3至8个碳原子的醇和 具有2至8个碳原子的质子供体的第二溶剂替换。
14.权利要求9至13中任一项所述的方法，其中化合物3形成为晶体；化合物3的产 率为约65%至约85% (mol/mol)；化合物3的纯度通过色谱法测定至少为95%。
15.权利要求9至14中任一项所述的方法，其中化合物1、2或3的光学活性选自(-) 对映异构体，(+)对映异构体，及其组合；且化合物1、2或3各自的碳5、13、14和9的构型 选自 RRRS, RRSS, SRRS, SRSS, RSRR、RSSR、SSRR 和 SSSR0
全文摘要
本发明提供将类阿片衍生物转化为去甲吗啡喃化合物的方法，该去甲吗啡喃化合物用于制备“纳”化合物镇痛剂和拮抗剂。特别是，该方法可用于从粗的类阿片底物制备纯的去甲吗啡喃盐。
文档编号C07D489/08GK101896488SQ200880120782
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月17日 优先权日2007年12月17日
发明者加里·L·坎特雷尔, 博比·N·特拉威克, 彼得·X·王, 戴维·W·伯布里克, 江涛, 鲍健 申请人:马林克罗特公司