用于回收盐酸纳美芬的方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于从含有纳美芬和某些杂质的一种水性组合物中回收盐酸纳美芬[17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐]的改进方法。
【专利说明】用于回收盐酸纳美芬的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及一种用于从含有纳美芬和某些杂质的一种水性组合物中回收盐酸纳 美芬[17-(环丙基甲基）-4, 5-α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3, 14-二醇盐酸盐]的改进方 法。
[0002] 发明背景 纳美芬是一种已知的阿片系统调节剂（opioid system modulator),具有不同的μ、 S、以及κ受体谱，它能够抑制给予的阿片激动剂和从阿片系统衍生的内源激动剂二者的 药理效应。纳美芬的临床有用性源自其迅速(并且选择性地)逆转这些阿片激动剂的效应的 能力。
[0003] 纳美芬已经以盐酸盐的形式被开发用于管理酒精依赖，其中当患者经历酒瘾时， 服用10至40 mg的剂量已经显示出良好的效果（卡尔胡瓦拉（Karhuvaara)等人，酒精中 毒：临床与实验研究(WcoAoZ C/i/?. 此5·), (2007)，卷31 (7): 1179-1187;试验观 察：纳美芬减少III期试验中的酒精使用（Nalmefene reduces alcohol use in phase III trial)，药物发现自然评论(Tfeitfre reFiers 价叹 t/iscoFe/y) (2011)卷 10 (8): 566)。 另外，还已经研究出纳美芬用于治疗其他成瘾，如病理性赌博和购物成瘾。
[0004] 纳美芬是与阿片拮抗剂纳曲酮结构相关的一种阿片衍生物。与纳曲酮相比，纳美 芬的优点包括：半衰期更长、口服生物利用度更高并且没有剂量依赖性肝脏毒性。
[0005] 纳美芬可以由纳曲酮通过维蒂希反应（Wittig reaction)产生。用于由纳曲酮 通过维蒂希反应制备纳美芬的方法已经由汉（Hanh)等人(药物化学杂志(7； ifetZ泛6?.) (1975)卷 18: 259-262)、马林科罗特（Mallinckrodt) (US 4, 751，307)、梅尔泽（Meltzner) 等人（美国专利号4, 535, 157)、以及Η.隆德贝克（Η· Lundbeck) (W0 2010/136039)描述。 通过使用上述方法，获得纳美芬的游离碱，随后可以通过使用常规方法将其转化为盐酸盐。
[0006] W0 2010/063292披露了盐酸纳美芬二水合物及其制造方法。二水合物形式是盐酸 纳美芬的优选结晶形式，因为其不吸潮特性改进了存储和配制条件下的API稳定性。盐酸 纳美芬二水合物可以通过如在W0 2010/063292中所披露的由一种水性溶液重浆化或重结 晶盐酸纳美芬来制造。按照在W0 2010/063292中披露的重浆化方法，将盐酸纳美芬与一种 水性溶液混合以获得悬浮液，于是搅拌混合物并且分离固体。按照重结晶方法，将盐酸纳美 芬与一种水性溶液混合并且加热以获得一种大体均匀的溶液，此时冷却该溶液并且随后加 入盐酸纳美芬晶种，于是分离所形成的固体。
[0007] 由于盐酸纳美芬在水中的溶解度，相当大量的产物损失于来自所述重浆化和重结 晶方法(如通过以下反应流程所示出）的母液中。达至25%_35%的盐酸纳美芬可以保留在母 液中。
【权利要求】
1. 一种用于从含有盐酸纳美芬和纳曲酮的一种水性组合物中回收盐酸纳美芬的方法， 所述方法包括从包含纳曲酮亚硫酸氢盐加合物和固体盐酸纳美芬的一种水性悬浮液中分 离盐酸纳美芬的步骤。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述水性组合物是一种水性溶液。
3. 根据权利要求1-2中任一项所述的方法，包括以下步骤； (b) 浓缩该水性组合物； (c) 将该水性组合物与一种亚硫酸氢盐或与在水性介质中生成亚硫酸氢根阴离子的一 种适合的盐混合， 其中步骤（b)和（c)可以同时进行和/或以任何顺序依次进行， (d) 冷却从步骤（b)和（c)获得的混合物， (e) 从在步骤（d)中获得的混合物中分离出固体，以获得盐酸纳美芬。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中步骤（b)和（c)同时进行。
5. 根据权利要求3所述的方法，其中步骤（b)和（c)依次进行，从步骤（c)开始，之后 是步骤（b)。
6. 根据权利要求3所述的方法，其中步骤（b)和（c)依次进行，从步骤（b)开始，之后 是步骤（c )。
7. 根据权利要求3-6中任一项所述的方法，包括初始步骤（a)，该步骤（a)在步骤（b) 和（c)之前进行； (a)用一种有机溶剂萃取该水性组合物，接着分离水层， 其中步骤（b)或（c)的水性组合物包含从步骤（a)分离出的水层。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中步骤（a)中的有机溶剂是二氯甲烷。
9. 根据权利要求3-8中任一项所述的方法，其中通过真空蒸馏进行步骤（b)中的浓缩。
10. 根据权利要求3-9中任一项所述的方法，其中步骤（c)中的亚硫酸氢盐是亚硫酸氢 钠。
11. 根据权利要求3-10中任一项所述的方法，之后是以下步骤； (f) 用一种或多种适合的有机溶剂洗涤在步骤（e)中获得的固体。
12. 根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述含有盐酸纳美芬和纳曲酮的水 性组合物包含由一种制备盐酸纳美芬二水合物的方法所获得的一种母液。
13. 根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述含有盐酸纳美芬和纳曲酮的水 性组合物包含由一种制备盐酸纳美芬一水合物的方法所获得的一种母液。
14. 一种用于制备盐酸纳美芬二水合物或盐酸纳美芬一水合物的方法，其中所述方法 包括通过根据权利要求1-13中任一项所述的方法回收盐酸纳美芬。
15. -种化合物，由下式代表
【文档编号】C07D489/08GK104093721SQ201280067483
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年12月6日 优先权日:2011年12月6日
【发明者】C.德发维里, M.斯蒂瓦內洛 申请人:H. 隆德贝克有限公司