专利名称：纳美芬或其盐的长效注射用微球或组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种纳美芬或其盐长效注射用微球或组合物及其制备方法，确切地说涉及一种可生物降解的纳美芬或其盐长效缓释注射用微球或组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
纳美芬(Nalmefene)化学名称为17-(Cyclopropylmethyl)-4，5α-epoxy-6-methylenemorphinan-3，14-diol，是继纳洛酮((Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)之后合成的又一新的阿片受体拮抗剂，是水溶性纳曲酮的衍生物，其6位亚甲基的化学结构，使它表现出生理活性更强，更易穿透生物膜的特性。纳美芬一般以盐的形式来应用，例如其盐酸盐结构式如下 分子式C21H25NO3·HCl分子量375.9纳美芬为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性，但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。该药生效迅速，拮抗作用强，同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛，另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。此外，可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进，尚有抗休克作用，不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。
纳美芬目前的应用剂型为注射剂，其作用时间为8-9小时。但作为需长期使用纳美芬的患者，如吸毒治疗者，长期使用纳美芬注射剂，不但使患者的用药依从性差，而且增加了使用者的用药经济负担。因此，开发纳美芬的长效缓释制剂，不仅改善患者的用药依从性，而且降低了药物的剂量，从而减轻了患者的用药经济负担。
发明内容
本发明的目的就是提供一种纳美芬或其盐长效缓释注射用微球或组合物。本发明人经研究现发现本发明下面描述的含纳美芬或其盐的微球或组合物可在至少28天内维持均匀确效纳美芬释放。本发明因此得以完成。
本发明第一方面涉及一种纳美芬或其盐长效缓释微球，其特征在于它由微球重量0.2％～50％纳美芬或其盐和微球重量的50％～99.8％的可生物降解的分子量为5000～1000000道尔顿的药用高分子辅料组成，其中和纳美芬成盐的酸选自盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸或甲磺酸。
本发明再一方面涉及纳美芬或其盐的长效缓释微球组合物，以占组合物的重量百分比计，其包括纳美芬或其盐微球60～90％，助悬剂0.5～5％，渗透压调节剂1～25％，支架剂5～25％，润湿剂0.5～5％。
根据本发明，本发明所述的纳美芬或其盐长效缓释注射用微球的直径为1～300um，其是由占微球总重量0.2％～50％的纳美芬或其盐和占微球重量的50％～99.8％的可生物降解的分子量为5000～1000000道尔顿的药物高分子辅料组成。其中所述的可生物降解的药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种或其中的两种或两种以上混合。优选聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物其中的一种或其中的两种或两种以上混合。更优选为聚丙交酯-乙交酯(PLGA)，该PLGA分子量为10000-18000，优选12000-15000道尔顿，聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在30∶70-70∶30，优选40∶60-60∶40之间。
本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得，如乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、超临界流体技术法。
例如采用O/W型乳化-溶剂挥发法，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸中的一种或两种或多种混合把纳美芬或其盐和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分比为1～40％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4～6.5的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01～15％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀酸钠、聚丙稀酸钠、O-羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～15％；将分散相慢慢注入到连续相中，乳化后减压挥发溶剂，离心分离，干燥，灭菌、分装即得。
例如采用O/O型乳化-溶剂挥发法，其特征在于用乙睛、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物，组成形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；外油相由液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等组成；乳化剂为常用的表面活性只要其有助于形成稳定的O/O型乳剂，HLB值最好为3～8如单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等。在搅拌条件下，将含有药物和高分子材料的有机溶剂加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，灭菌、分装即得。
例如采用相分离法，其特征在于用乙睛、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物，组成形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；外油相由液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等组成；乳化剂为常用的表面活性只要其有助于形成稳定的O/O型乳剂，HLB值最好为3～8如单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等。在搅拌条件下，将含有药物和高分子材料的有机溶剂加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后，加入一种对聚合物不溶的液体，如环己烷、正己烷等使微球固化，然后停止搅拌，通过过滤、离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，灭菌、分装即得。
例如采用喷雾干燥法，其特征在于用乙睛、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物，搅拌充分溶解后，过滤，采用喷雾干燥法制得微球，灭菌、分装即可。
例如采用超临界流体技术法，其特征在于用乙睛、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃有机溶剂溶解高分子材料和药物，搅拌充分溶解后，用CO2、水、丙烷、苯、甲醇、乙醇、乙烷、乙烯和戊烷等超临界体系产生超临界气体抗溶剂过程，使溶解了药物和高分子材料的有机溶剂发生膨胀，其内聚能显著下降，溶解能力降低，使有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态，从而形成微球。
根据本发明，本发明组合物中助悬剂为甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或右旋糖苷中的一种以及一种以上。
根据本发明，本发明组合物中支架剂为甘露醇或/和乳糖。
根据本发明，本发明组合物中渗透压调节剂为乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇及无机盐类。
根据本发明，本发明微球组合物制备包括将助悬剂、润湿剂、渗透压调节剂和支架剂用水溶解，将制备得的微球混旋其中，冻干至水含量符合《中国药典》对冻干粉针剂的相关规定。
图1是本发明实施例1，2，3，4和5中微球的体外释放效果，其中—◆—为实施例1微球，—■—为实施例2微球，—▲—为实施例3微球，—×—为实施例4微球，—*—为实施例5微球。
具体实施例方式
以说明而不是限制本发明的方式，提供下列实施例，进一步说明本发明所述微球的制备方法和缓释效果。
实施例一取纳美芬50mg，PLGA500mg溶于1ml的乙睛中，在800rpm搅拌条件下滴入到400ml的20％的司盘液体石蜡溶液中，搅拌10min后，加入环己烷，使微球析出沉降，最后通过收集微球，反复洗涤后所得微球通过减压条件去有机溶剂，灭菌，分装。该法制备的微球，载药量为8.35％，包封率为83％左右，粒径在40um左右，体外每日释放可控制在3％左右。将微球混旋于注射用生理盐水中，以比格犬为试验对象，肌注给药，在1至28天内定时取血，HPLC-MS检测，血药浓度为1.25～2.78ng/ml。
实施例二取纳美芬20mg，PLGA200mg溶于1ml的丙酮中，在800rpm搅拌条件下滴入到20ml的10％司盘豆油中，搅拌4h后，离心分离微球，用正己烷反复洗涤后再离心，所得微球通过减压条件挥发有机溶剂。该法制备的微球，包封率可达70％，粒径在50um左右。纳美芬以6mg/kg的剂量肌肉注射给比格犬，采用HPLC-MS法测定给药后20min，2h，3h，4h，6h，1d，2d，3d，5d，7d，10d，14d，21d、28d的血药浓度，血药浓度在1～3d维持在一个较高水平，Cmax出现在给药后第2d，血药浓度在2.78ng/ml左右，此后血药浓度一直维持在1.1-2.23ng/ml范围内，直至给药后28d。
体外释放度试验方法是取微球25mg，置于50ml三角烧瓶中，加入50ml pH7.2的0.033mol/L的磷酸盐缓冲液(内含1％吐温和0.2％的叠氮化钠)，然后放置在恒温培养箱里。温度为37℃，振荡频率为72次/分。分别在第1，2，3，5，7，10，14，21，28d取样5ml，同时补充相同体积介质，测定浓度，计算累积释放度。
实施例三称取纳美芬50mg和PLGA500mg，溶于1ml有二氯甲烷中，在搅拌条件下滴入3.5％PVA浓度的水溶液，快速搅拌10min后，将转速降至300rpm，加入40ml水，继续搅拌4h，使有机溶剂挥发完全，然后过筛，洗涤，真空五氧化二磷干燥48h，即得。
实施例四称取纳美芬500mg和PLGA5g，溶于10ml有二氯甲烷中，在搅拌条件下充分溶解后过滤，采用喷雾干燥法制得微球。粒径为72um左右，载药量为9.01％，包封率为87.3％。
实施例五称取纳美芬500mg和PLGA5g，溶于10ml有二氯甲烷中，用CO2超临界体系产生超临界气体抗溶剂过程，使溶解了药物和高分子材料的有机溶剂发生膨胀，有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态，从而形成微球。
实验例一 纳美芬或其盐微球的体外释放度试验实验样品根据本发明实施例1、2.、3、4和所述制备的微球实验试剂pH7.4缓冲液实验仪器恒温振荡器、离心机、高效液相色谱仪(HPLC)实验条件温度37±0.5℃ 振荡频率72次/min离心转速1000r/minHPLC色谱条件色谱柱为Kromasil-C18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为甲醇-0.2％三乙胺水溶液(用冰醋酸调pH至6.4)60∶40，流速1.0mL·min-1，进样量20μL。
实验方法精密称取微球约25mg，放入盛有一定体积的pH7.4的0.05M磷酸盐缓冲液(含0.02％叠氮化钠)三角烧瓶中，于37±0.5℃的恒温振荡器中水平振荡，频率为72次/min，于0、1、2、3、5、7、10、14、18、21、25、28、35天定时取样5ml，同时补充介质5ml。用HPLC测定释放液的浓度，按下列公式计算微球的累积释放度。每批样品重复操作3次。
实验结果见表1和图1
表一 纳美芬或其盐长效微球体外释放试验结果表
权利要求
1.一种纳美芬或其盐长效缓释微球，其特征在于它由微球重量0.2％～50％纳美芬或其盐和微球重量的50％～99.8％的可生物降解的分子量为5000～1000000道尔顿的药用高分子辅料制备的微小球体，其中和纳美芬成盐的酸选自盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸或甲磺酸。
2.按照权利要求1所述的长效缓释微球，其中所述的药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种或其中的两种或两种以上混合。
3.按照权利要求2所述的长效缓释微球，其中所述的药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物其中的一种或其中的两种或两种以上混合。
4.按照权利要求3所述的长效缓释微球，其中所述的药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯。
5.按照权利要求3所述的长效缓释微球，其中所述的聚丙交酯-乙交酯分子量在10000～18000道尔顿之间。
6.按照权利要求3或4所述的长效缓释微球，其中聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯最佳聚合比例在30∶70-70∶30之间。
7.纳美芬或其盐的长效缓释微球组合物，以占组合物的重量百分比计，其包括纳美芬或其盐微球60～90％，助悬剂0.5～5％，渗透压调节剂1～25％，支架剂5～25％，润湿剂0.5～5％。
8.一种纳美芬或其盐长效缓释注射用微球的制备方法，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸中的一种或两种或多种混合把纳美芬或其盐和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分比为1～40％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4～6.5的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01～15％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀酸钠、聚丙稀酸钠、O-羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～15％；将分散相慢慢注入到连续相中，乳化后减压挥发溶剂，离心分离，干燥即得；或用乙睛、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物组成形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；外油相由液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等组成；乳化剂为常用的表面活性只要其有助于形成稳定的O/O型乳剂，HLB值最好为3～8如单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等；在搅拌条件下，将含有药物和高分子材料的有机溶剂加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥即得；或用乙睛、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物，组成形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；外油相由液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等组成；乳化剂为常用的表面活性只要其有助于形成稳定的O/O型乳剂，HLB值最好为3～8如单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等，在搅拌条件下，将含有药物和高分子材料的有机溶剂加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后，加入一种对聚合物不溶的液体，如环己烷、正己烷等使微球固化，然后停止搅拌，通过过滤、离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥即得；或用乙睛、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物，搅拌充分溶解后，过滤、采用喷雾干燥法制得微球；或用CO2、水、丙烷、苯、甲醇、乙醇、乙烷、乙烯和戊烷等超临界体系产生超临界气体抗溶剂过程，使溶解了药物和高分子材料的有机溶剂发生膨胀，其内聚能显著下降，溶解能力降低，使有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态，从而形成微球。
9.根据权利要求1～6任一项所述的纳美芬或其盐长效缓释注射用微球在制备预防或治疗吸食海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、罂粟杆浓缩物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、罂粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定等以及精神药品利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺或异戊巴比妥使用者的药物中应用。
全文摘要
本发明涉及一种纳美芬或其盐的新剂型－长效注射用微球或组合物，它是由微球重量的0.2％～50％纳美芬或其盐和微球重量的50％～99.8％的可生物降解的分子量为5000～1000000道尔顿的药物高分子辅料制备的微小球体。微球和助悬剂、支架剂、润湿剂、渗透压调节剂一起冻干组成微球组合物。本长效注射微球可以缓慢释放提供长达20～40天的有效血药浓度，用于治疗和防止吸食海洛因者戒毒后的复吸药物中的应用。
文档编号A61P25/36GK1872063SQ20051007480
公开日2006年12月6日 申请日期2005年6月3日 优先权日2005年6月3日
发明者高永良, 吴祥根 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所