专利名称：：一种盐酸纳美芬注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物剂型及其制备方法，特别涉及一种盐酸纳美芬注射液及其制备方法。
背景技术：
：盐酸纳美芬于1975年合成，是继纳洛酮(NAL)和纳曲酮(NTX)之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体n、k、5均能结合，其中与p受体结合作用最强。盐酸纳美芬是水溶性NTX的衍生物，其6位亚曱基的化学结构使它表现出作用时间长，用药途径多，生物利用度高，副作用少，生理活性更强，更易穿透生物膜等特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统的正常功能均有不同程度的效果，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗及酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。盐酸纳美芬的化学结构式为BaxterHealthcareCorporation申请的盐酸纳美芬注射液于1995年经美国FDA批准在美国上市，其上市的说明书中7>开的处方为物料名称投料量盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.lg)4氯化钠9g盐酸调节pH至3.9注射用水加至1000ml按该处方试生产样品进行稳定性考察，结果发现在考察期内pH变化较明显(由3.9增加至5.6左右，标准规定上限为5.5),有关物质变化也较明显(由0.4%增加到1,7%,标准规定为1.5%)。中国专利文献CN1895251A也公开了"稳定的盐酸纳美芬注射液及制备方法"，其核心为处方中加入亚石危酸氢钠、亚石危酸钠、焦亚碌u酸、维生素C等无机抗氧剂，另外再加入一定量的抗氧增效剂乙二胺四乙酸二钠，但是按该处方进行的稳定性试验结果表明，无法达到其说明书的稳定效果，在考察期内有关物质也有较明显的变化(由0.7°/。增加到1.4%)，pH变化也较明显(由3.9增加到5.3左右)，虽然结果均未超标，但也接近上限，用药的安全性、有效性存在一定的风险。本发明研究者通过大量的研究和试验，结果发现处方中加入一定量的有机抗氧剂如叔丁基羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚(BHT)及迷迭香等也能使注射液的稳定性达到目的。
发明内容本发明的目的在于提供了一种可直接用于静脉注射的稳定性好、效果显著的盐酸纳美芬注射液。本发明的另一个目的在于提供一种盐酸纳美芬注射液的制备方法。为实现本发明的第一个目的，采用如下技术方案一种盐酸纳美芬注射剂，是由盐酸纳美芬和可用药用辅料溶于注射用水形成的溶液，可药用的辅料包括抗氧剂和渗透压调节剂，其特征在于盐酸纳美芬以纳美芬计与抗氧剂的重量比为1:0.1~1.0;所述的抗氧剂是叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚和迷迭香的一种或多种混合。所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾或葡萄糖等，其在注射液中的用量可按现有注射液标准。5每lml注射液中含盐酸纳美芬以纳美芬计可以为O.lmg。本发明还^Hf—种盐酸纳美芬注射液的制备方法，首先耳又抗氧剂溶于注射用水中，加入渗透压调节剂，以盐酸调节pH至3.55.5,补加注射用水至全量，加入液体量0.5~3.0mg/ml的活性炭，搅拌脱色，脱色完毕后过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬，搅拌溶解后，过滤，充氮灌封灭菌而成注射液。本发明的这种盐酸纳美芬注射液，采用特定的有才几抗氧剂，-使注射液的稳定性得到了提高，保证了用药的安全性。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。实施例1:本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格lml:O,lmg)，使用下述成分物料名称投料量盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g)氯化钠9g叔丁基雍基茴香醚(BHA)15mg注射用水加至1000ml工艺步骤取丁基羟基茴香醚(BHA)15mg和氯化钠9g加入到注射用水中，溶解后，用盐酸调节pH至3.8，补加注射用水至1000ml,加入l.Og活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22pm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g，搅拌溶解后，以0.22pm滤膜过滤后充氮灌封,12rC湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。实施例2:本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规^各lml:O.lmg),使用下述成分物料名称投料量盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g)氯化钠9g2,6-二叔丁基-4-羟基-苯酚(BHT)60mg注射用水加至1000ml工艺步骤取2,6-二叔羟基对曱酚(BHT)60mg和氯化钠9g加入到注6射用水中，溶解后，用盐酸调节pH至3.8,补加注射用水至1000ml,加入l.Og活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22jim滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g，搅拌溶解后，以0.221im滤膜过滤后充氮灌封，121。C湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。实施例3:本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(Mi各lml:O.lmg),使用下述成分物料名称投料量盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g)氯化钠9g迷迭香20mg注射用水加至1000ml工艺步骤取迷迭香20mg和氯化钠9g加入到注射用水中，溶解后，用盐酸调节pH至3.8，补加注射用水至1000ml,加入l.Og活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22(mi滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g，搅拌溶解后，以0.22fim滤膜过滤后充氮灌封，121。C湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。实施例4:本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格lml:O.lmg)，使用下述成分物料名称投料量盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g)氯化钠9g2,6-二叔丁基-4曱基苯酚(BHT)60mg叔丁基羟基茴香醚(BHA)15mg注射用水加至1000ml工艺步骤取2,6-二叔丁基-4曱基苯酚(BHT)60mg、叔丁基羟基茴香醚(BHA)15mg和氯化钠9g加入到注射用水中，溶解后，用盐酸调节pH至3.8,补加注射用水至1000ml,加入l.Og活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22[im滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g,搅拌溶解后，以0.22pm滤膜过滤后充氮灌封，121。C湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。对本发明的盐酸纳美芬注射液进行了影响因素试验和过敏性、溶血性及局部刺激性等试验1、高温试—睑取实施例1~4中制备的样品，置于恒温干燥箱内，调节温度为60°C，放置10天，于第0天、5天、IO天分别取样检测，结果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2、强光照射试验取实施例1~4中制备的样品，于照度为45001x的可调光照箱中光照10天，于第O天、5天、IO天分别取样检测，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>99.8%3、过敏性试验3.1受试药物按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，批号050502-1、050502-2、050502-3,规格lml:0.1mg。氯化钠注射液，250m1/瓶，批号D03051604,山东华鲁制药有限公司。3.2阳性对照品卵白蛋白，由联星生物有限公司提供，Sigma公司进口分装。以生理盐水配制成0.4%浓度供试验用。3.3动物白色豚鼠，雌雄各半，由山东米歇尔生物制品有限公司提供，许可证号SCXK(鲁)20030011,购进后进行两周预饲养，用于试验时体重300400g左右。詞养条件用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒饲料，室温2225。C，湿度60%左右。颗粒饲料由山东省实验动物中心提供，许可证号鲁动饲字200001001。实验动物环境设施合格证号鲁动环字H2004030507号。3.4试验方法取健康豚鼠Hartley种雄性豚鼠66只，按体重随机分为十一组(每组6只)，分别为按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液各三组、卵白蛋白阳性组及氯化钠注射液阴性对照组。各组动物按无菌操作隔日分别腹腔给予盐酸纳美芬注射液(0.1mg/ml)、0.4%卵白蛋白和氯化钠注射液，0.5ml/只，共三次致每丈。将各组动物分为2批，每批3只，一批于首次注射受试药后14天静脉注射受试药品lml/只攻击，另一批于首次给药后第21天静脉注射受试品lml/只攻击。3.5试验结果:按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液及氯化钠注射液阴性对照组动物两次攻击后，未见明显异常症状，试验结果均为阴性。而阳性对照组可使受试动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克死亡等表现。4、溶血试验4.1受试药物按实施例l、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，批号分别为050502-1、050502-2、050502-3,规格lml:0.1mg。氯^:钠注射液，250m1/瓶，山东华鲁制药有限公司，批号D03051604。4.2动物及伺料新西兰兔，雌雄兼用，由山东鲁抗医药集团有限公司提供，许可证号SCXK(鲁)20030006。购进后预飼养两周，用于试验时体重2.3~2.6kg。饲养条件用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒饲料，室温2225。C，湿度60%左右。颗粒饲料由山东省实验动物中心提供，许可证号鲁动伺字200001001。实验动物环境设施合格证号鲁动环字H2004030507号。4.3仪器LXJ-II型离心沉淀机，上海医用分析仪器厂生产；HH-W21-600型恒温水浴锅，上海医用设备常生产。4.4试验方法取试管17支，分别加入不等量的按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液(O.lmg/ml)0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，第16管不加受试品，作为空白对照，第17管也不加受试品，用蒸馏水代替生理盐水，作为溶血阳性对照。将各管轻轻摇匀，在37。C水浴中保温4小时，观察各管有无溶血现象。4.5试验结果:阳性对照管(17号管)加入蒸馏水后即刻出现溶血现象。加入盐酸纳美芬注射液后，0.25~1小时，116管红细胞开始下沉，上层液体无色澄明；2小时，1~16管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；4小时，1~16管溶液红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。经振摇后可见红细胞均勻散开，证明无红细胞凝聚，显微镜检红细胞外形正常。5、血管刺激试验5.1受试药物按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，批号050502-1、050502-2、050502-3，规格lml:0.1mg。氯化钠注射液，250ml/瓶，山东华鲁制药有限公司，批号D03051604。5.2动物及饲料新西兰兔，雌雄兼用，由山东鲁抗医药集团有限公司提供，许可证号SCXK(鲁)20030006。购进后预饲养两周，用于试验时体重2.3~2.6kg。詞养条件用金属兔笼单笼飼养，自由饮7jc,给予颗粒伺料，室温2225。C，湿度60%左右。颗粒饲料由山东省实验动物中心提供，许可证号鲁动祠字200001001。实验动物环境设施合格证号鲁动环字H2004030507号。5.3试验方法取健康、耳缘无损伤家兔12只，按体重随机分为四组，即按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液试验组和氯化钠注射液对照组。本品临床成人一日静脉注射剂量为0.5~2mg。按成人(60kg)临床用量2mg/day计算，本试验设盐酸纳美芬注射液剂量为0.038mg/kg/day，取原液(O.lmg/ml)配制成浓度为0.092mg/ml，家兔左侧耳纟彖静脉推注给药，给药体积4.1ml/kg，对照组给予等容积氯化钠注射液。每日给药一次，共七天。5.4试验结果:与氯化钠注射液组相比，静脉滴注给予按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，给药期间及末次给药24小时后，兔耳血管紋路均清晰，周围组织无水肺。组织切片检查可见兔耳静脉血管规则，管壁薄，内壁平滑，腔内充满血液，管周无炎性渗出物。表明本实验条件下盐酸纳美芬注射液对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应^L为本发明的保护范围。权利要求1、一种盐酸纳美芬注射液，是由盐酸纳美芬和可用药用辅料溶于注射用水形成的溶液，可药用的辅料包括抗氧剂和渗透压调节剂，其特征在于盐酸纳美芬以纳美芬计与抗氧剂的重量比为1∶0.1～1.0；所述的抗氧剂是叔丁基羟基茴香醚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和迷迭香的一种或多种混合。2、如权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于每lml注射液中含盐酸纳美芬以纳美芬计为O.lmg。3、如权利要求1或2所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾或葡萄糖。4、如权利要求3所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于每lml注射液含有盐酸纳美芬以纳美芬计为O.lmg、氯化钠9mg、^又丁基羟基茴香醚0.015mg。5、如权利要求3所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于每lml注射液含有盐酸纳美芬以纳美芬计为O.lmg、氯化钠9mg、2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚0.06mg。6、如权利要求3所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于每lml注射液含有盐酸纳美芬以纳美芬计为O.lmg、氯化钠9mg、迷迭香0.02mg。7、如权利要求3所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于每lml注射液含有盐酸纳美芬以纳美芬计为O.lmg、氯化钠9mg、2,6-二4又丁基-4-曱基苯酚0.06mg和叔丁基羟基茴香醚0.015mg。8、一种权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于首先取抗氧剂溶于注射用水中，加入渗透压调节剂，以盐酸调节pH至3.55.5，补加注射用水至全量，加入液体量0.5-3.0mg/ml的活性炭，搅拌脱色，脱色完毕后过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬，搅拌溶解后，过滤，充氮灌封灭菌而成注射液。9、如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述注射用水总量按每lml注射液中含盐酸纳美芬以纳美芬计为O.lmg计算。10、如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述过滤是用0.22pm全文摘要本发明公开了一种盐酸纳美芬注射液，是由盐酸纳美芬和可用药用辅料溶于注射用水形成的溶液，可药用的辅料包括抗氧剂和渗透压调节剂，其特征在于盐酸纳美芬以纳美芬计与抗氧剂的重量比为1∶0.1～1.0；所述的抗氧剂是叔丁基羟基茴香醚、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚和迷迭香的一种或多种混合。这种注射液性质稳定，保证了用药安全性。文档编号A61K9/08GK101658489SQ20081014673公开日2010年3月3日申请日期2008年8月27日优先权日2008年8月27日发明者夏中宁,庄太能,恒林,军舒申请人:海南四环心脑血管药物研究院有限公司;海南四环医药有限公司;北京四环制药有限公司