专利名称：：盐酸纳美芬注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物剂型及其制备方法，特別涉及一种盐酸纳美芬注射液及其制备方法。技术背景盐酸納美芬于1975年合成，是继纳洛酮(NAL)和纳曲酮(NTX)之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体M、k、5均能结合，其中与ju受体结合作用最强。盐酸纳美芬是水溶性NTX的衍生物，其6位亚曱基的化学结构使它表现出作用时间长，用药途径多，生物利用度高，副作用少，生理活性更强，更易穿透生物膜等特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统的正常功能均有不同程度的效果，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗及酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。盐酸纳美芬的化学结构式为BaxterHealthcareCorporation中^青的盐酸纟内美芬注射'液于1995年经美国FDA批准在美国上市，其上市的说明书中公开的处方为物料名称投料量盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.lg)氯化钠9g盐酸调节pH至3.9注射用水加至1000ml按该处方试生产样品进行稳定性考察，结果发现在考察期内pH变化较明显(由3.9增加至5.6左右，标准规定上限为5.5),有关物质变化也较明显(由0.4%增加到1.7%,标准规定为1.5%)。本发明研究者通过大量的试验，结果发现处方中加入一定量的pH调节剂形成緩冲以后，对其注射液的稳定有较大的益处，并且pH和有关物质在考察期内变化不大，达到用药的安全、有效性。
发明内容针对目前的盐酸纳美芬注射液存在的稳定性问题，本发明的目的致力于对其改进，提供一种更加稳定的盐酸纳美芬注射液。本发明采用如下技术方案一种盐酸纳美芬注射液，其特征在于在含注射用盐酸纳美芬浓度的水溶液中还含有弱酸及弱酸盐构成pH緩冲溶液，使注射液的pH值为3.5~5.5緩沖溶液。在所述的盐酸纳美芬注射液中还含有渗透压调节剂，例如氯化钠或葡萄糖等。所述的弱酸及弱酸盐优选为枸橼酸和枸橼酸钠、醋酸和醋酸钠、枸橼酸和磷酸氢二钠。比较优选的是注射液的pH值为3.8。本发明还公开一种盐酸纳美芬注射液的制备方法首先取弱酸和弱酸盐溶解于注射用水中，补加注射用水至全量形成pH值为3.5~5.5纟爰冲溶液，加入0.5~3.0mg/ml的活性炭，搅拌脱色，脱色完毕后过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬，搅拌溶解后，过滤，充氮灌封灭菌而成注射液。在调节pH值后补加注射用水之前还可以先加入渗透压调节剂。本发明通过在盐酸纳美芬水溶液中加入弱酸及弱酸盐形成pH值为3.5~5.5的緩冲溶液，因此这种盐酸纳美芬注射夜能够维持pH值的稳定，形成稳定的体系，从而也维持了有关物质的稳定，提高了整个注射液的稳定性。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。实施例1:本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格lml:O.lmg)，使用下述成分物料名称投料量盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g)氯化钠9g枸橼酸钠0.44枸橼酸调节pH至3.8注射用水加至1000ml工艺步骤耳又枸橼酸钠0.44g、氯化钠9g溶于卯Oml注射用水中，以枸橼酸调节pH至3.8，补加注射用水至1000ml，加入l.Og活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22|Lim滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g，搅拌溶解后，以0.22(im滤膜过滤后充氮灌封，12KC湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。实施例2:本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格lml:O.lmg)，使用下述成分物料名称投料量盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g)氯化钠9g醋酸钠0.8g醋酸调节pH至3.8注射用水加至1000ml工艺步骤取醋酸钠0.8g、氯化钠9g溶于900ml注射用水中，以醋酸调节pH至3.8，补加注射用水至1000ml,加入液体lg的活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22pm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g,搅拌溶解后，以0.22(im滤膜过滤后充氮灌封，121。C湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。实施例3:本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规才各lml:O.lmg),使用下述成分物料名称投料量盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g)氯化钠9g5磷酸氬二钠0.25g枸橼酸调节pH至3.8注射用水加至1000ml工艺步骤取石寿酸氢二钠0.25g、氯化钠9g溶于900ml注射用水中，以枸橼酸调节pH至3.8,补加注射用水至1000ml,加入液体3g的活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22pm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g,搅拌溶解后，以0.22jim滤膜过滤后充氮灌封，121。C湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。对按实施例l、2、3所制备的盐酸纳美芬注射液进行影响因素试验和过敏性、溶血性及局部刺激性等试验1、高温试验取实施例l、2、3中制备的注射液，置于恒温干燥箱内，调节温度为60。C，放置10天，于第O天、5天、IO天分别取样检测，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2、强光照射试验取实施例l、2、3中制备的注射液，于照度为45001x的可调光照箱中光照10天，于第O天、5天、IO天分别取样检测，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>3、过敏性试验3.1受试药物按实施例l、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，批号分别为050501-1、050501-2、050501-3,规格lml:0.1mg。氯化钠注射液，250m1/瓶，批号D03051604,山东华鲁制药有限公司。3.2阳性对照品卵白蛋白，由联星生物有限公司提供，Sigma公司进口分装。以生理盐水配制成0.4%浓度供试验用。3.3动物白色豚鼠，雌雄各半，由山东米歇尔生物制品有限公司提供，许可证号SCXK(鲁)20030011，购进后进行两周预饲养，用于试验时体重300400g左右。飼养条件用金属兔笼单笼饲养，自由々大7jc,给予颗粒祠料，室温2225。C,湿度60%左右。颗粒饲料由山东省实—验动物中心提供，许可证号鲁动祠字200001001。实验动物环境设施合格证号鲁动环字H2004030507号。3.4试验方法取健康豚鼠Hartley种雄性豚鼠66只，按体重随机分为十一组(每组6只)，分别为按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液各三组、卵白蛋白阳性组及氯化钠注射液阴性对照组。各组动物按无菌操作隔日分别腹腔给予盐酸纳美芬注射液(0.1mg/ml)、0.4%卵白蛋白和氯化钠注射液，0.5ml/只，共三次致敏。将各組动物分为2批，每批3只，一批于首次注射受试药后14天静脉注射受试药品lml/只攻击，另一批于首次给药后第21天静脉注射受试品lml/只攻击。3.5试验结果:按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液及氯化钠注射液阴性对照组动物两次攻击后，未见明显异常症状，试验结果均为阴性。而阳性对照組可使受试动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克死亡等表现。4、溶血试验4.1受试药物按实施例l、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，批号分别为050501-1、050501-2、050501-3,规格lml:0.1mg。氯化钠注射液，250m1/瓶，山东华鲁制药有限公司，批号D03051604。4.2动物及饲料新西兰兔，雌雄兼用，由山东鲁抗医药集团有限公司提供，许可证号SCXK(鲁)20030006。购进后预祠养两周，用于试验时体重2.3~2.6kg。饲养条件用金属兔笼单笼饲养，自由々欠水，给予颗粒饲料，室温2225。C,湿度60%左右。颗粒祠料由山东省实验动物中心提供，许可证号鲁动伺字200001001。实验动物环境设施合格证号鲁动环字H2004030507可。4.3仪器LXJ-n型离心沉淀机，上海医用分析仪器厂生产；HH-W21-600型恒温水浴锅，上海医用设备常生产。4.4试验方法取试管17支，分别加入不等量的按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液(0.1mg/ml)0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，第16管不加受试品，作为空白对照，第17管也不加受试品，用蒸馏水代替生理盐水，作为溶血阳性对照。将各管轻轻摇匀，在37。C水浴中保温4小时，观察各管有无溶血现象。4.5试验结果:阳性对照管(17号管)加入蒸馏水后即刻出现溶血现象。加入盐酸纳美芬注射液后，0.25~1小时，116管红细胞开始下沉，上层液体无色澄明；2小时，1-16管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；4小时，1~16管溶液红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。经振摇后可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚，显微镜检红细胞外形正常。5、血管刺激试验5.1受试药物按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，批号8050501-1、050501-2、050501-3,规格lml:0.1mg。氯化钠注射液，250ml/瓶，山东华鲁制药有限公司，批号D03051604。5.2动物及饲料新西兰兔，雌雄兼用，由山东鲁抗医药集团有限公司提供，许可证号SCXK(鲁)20030006。购进后预伺养两周，用于试验时体重2.3~2.6kg。铜养条件用金属兔笼单笼飼养，自由饮水，给予颗粒饲料，室温2225。C,湿度60%左右。颗粒饲料由山东省实-睑动物中心提供，许可证号鲁动饲字200001001。实验动物环境设施合格证号鲁动环字H20040305075.3试验方法取健康、耳缘无损伤家兔12只，按体重随机分为四组，即按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液试-睑组和氯化钠注射液对照组。本品临床成人一日静脉注射剂量为0.5~2mg。按成人(60kg)临床用量2mg/day计算，本试验设盐酸纳美芬注射液剂量为0.038mg/kg/day,取原液(0.1mg/ml)配制成浓度为0.092mg/ml,家兔左侧耳缘静脉推注给药，给药体积4.1ml/kg，对照组给予等容积氯化钠注射液。每日给药一次，共七天。5.4试验结果:与氯化钠注射液组相比，静脉滴注给予按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，给药期间及末次给药24小时后，兔耳血管紋路均清晰，周围组织无水肿。组织切片检查可见兔耳静脉血管规则，管壁薄，内壁平滑，腔内充满血液，管周无炎性渗出物。表明本实验条件下盐酸纳美芬注射液对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
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的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应^L为本发明的保护范围。权利要求1、一种盐酸纳美芬注射液，其特征在于在含注射用盐酸纳美芬浓度的水溶液中还含有弱酸及弱酸盐构成pH缓冲溶液，使注射液的pH值为3.5～5.5缓冲溶液。2、如权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于在所述的盐酸纳美芬注射液中还含有渗透压调节剂。3、如权利要求2所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于所述的渗透压调节剂为氯化钠。4.5、如权利要求1至4中之一所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于所述的弱酸及弱酸盐为枸橼酸和枸橼酸钠，或者是醋酸和醋酸钠，或者是枸橼酸和磷酸氢二钠。6、如权利要求1至4中之一所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于所述注射液的pH值为3.8。7、一种权利要求1所述盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于包括如下过程首先取弱酸和弱酸盐溶解于注射用水中，补加注射用水至全量成为pll为3.5~5的緩冲溶液，加入0.53.0mg/ml的活性炭，搅拌脱色，脱色完毕后过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬，搅拌溶解后，过滤，充氮灌封灭菌而成注射液。8、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于在调节pH值后补加注射用水之前还先加入渗透压调节剂。9、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的弱酸及弱酸盐为枸橼酸和枸橼酸钠，或者是醋酸和醋酸钠，或者是枸橼酸和磷酸氢二钠。10、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述过滤是用0.22pm滤膜过滤。全文摘要本发明公开一种盐酸纳美芬注射液，其特征在于在含注射用盐酸纳美芬浓度的水溶液中还含有弱酸及弱酸盐构成pH缓冲溶液，使注射液的pH值为3.5～5.5。本发明还公开了其制备方法。这种注射液稳定性好。文档编号A61K9/08GK101658488SQ20081014673公开日2010年3月3日申请日期2008年8月27日优先权日2008年8月27日发明者夏中宁,庄太能,恒林,军舒申请人:海南四环心脑血管药物研究院有限公司;海南四环医药有限公司;北京四环制药有限公司