专利名称：：苯海拉明填充胶囊剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及填充有含有苯海拉明或其盐的溶液的胶囊剂。
背景技术：
：苯海拉明是氨基烷基醚类抗组胺剂，作为口服剂，除了用于荨麻疹、伴有皮肤疾病的变应性鼻炎、瘙痒、急性鼻炎等之外，近年，作为睡眠改善药物而被广泛使用。但是，在变应性鼻炎等中使用苯海拉明时，每次的服用量为10mg，而与此相対、当作为睡眠改善药物使用时，每次服用量为50mg，为了减少服用的制剂数量，只能使制剂本身增大，这就产生含有苯海拉明另一方面，作为医药口服剂的形态，己知有薄膜衣片、糖衣片等片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂。但是，片剂存在有这样的问题担心因胃内环境不同而在溶出性上产生差异，而且，从药效迅速出现的观点出发，不一定是优选的剂型o另外，关于胶囊剂，已知有如下技术。(1)已知如果在胶囊中填充含水的液体，则胶囊皮膜软化，因此，为了避免软化，需要使填充液的水量小于20质量％(专利文献O。(2)己知有将苯海拉明盐酸盐以溶解在聚乙二醇400和水的混合液中的状态，在400mg填充液中配合12.5mg(苯海拉明盐酸盐浓度3%)而得到的胶囊剂(专利文献1)。但是，如果在该浓度下每次服用量为50mg，则由于胶囊增大(000号胶囊)或1次服用的胶囊数量增多(4个胶囊)而存在顺应性上的问题。另外，己知苯海拉明因光照而经时地变色。因此，已知通过将苯海拉明制剂保管在遮光容器中，或者以含有遮光性物质和水溶性高分子物质的皮膜覆盖(专利文献2)而抑制其变色。但是，当保管在容器中时，在服用时仍然存制剂受到光照的情况，因而不是根本的解决方法。另一方面，以皮膜覆盖苯海拉明制剂的方法，存在有担心苯海拉明从制剂的溶出性受到影响的问题。专利文献1:日本专利第3553562号公报专利文献2:日本特开2003—300872号公报
发明内容因此，本发明的课题在于提供一种在服用时顺应性上良好、且难以发生胶囊皮膜软化和/或破裂、稳定性优良的填充有含有苯海拉明或其盐的溶液的胶囊剂。本发明的发明人等为了解决含有苯海拉明的胶囊剂在顺应性上的问题，尝试了在胶囊中填充含有高浓度苯海拉明或其盐的溶液。首先，尝试了应该抑制胶囊的软化、如现有技术那样使水量低于20质量％而进行填充。但是，仅使水量减少时，明胶胶囊产生破裂。另-一方面，在填充有不含苯海拉明或其盐的填充液时，不产生胶囊的破裂。因此发现，苯海拉明或其盐对明胶带来某种不良影响。因此，进行了进一步的研究，结果发现，不改善填充液，而采用在明胶中配合有聚乙二醇的胶囊皮膜，在其中填充含有苯海拉明或其盐的溶液后不产生软化和/或破裂，能够以高浓度配合苯海拉明或其盐，从而完成了本发明。即，本发明提供一种胶囊剂，该胶囊剂在由含有聚乙二醇和明胶的胶囊皮膜形成的胶囊中，填充有含有苯海拉明或其盐的溶液。发明的效果如果根据本发明，能够提供一种服用容易、稳定性优异、商品价值高的含有苯海拉明或其盐的胶囊剂。具体实施例方式本发明使用含有聚乙二醇(Macrogol)(polyethyleneglycol:聚乙二醇)和明胶的皮膜作为胶囊皮膜。在这里，可以考虑胶囊的机械强度和成形时皮膜的均匀性而适当讨论聚乙二醇的含量，但优选相对于胶囊皮膜的全部量为0.515质量％，更优选为110质量％。本发明所使用的胶囊皮膜中所含的聚乙二醇的平均分子量没有特别限定，但优选为95025000，更优选为25007000，进一步优选聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，特别优选聚乙二醇4000。聚乙二醇既可以只使用一种，也可以使用多种的混合物。本发明所使用的胶囊皮膜中的明胶没有特别限定，例如，随着热变化而发生溶胶-凝胶转化的明胶，可以列举以牛、猪、鸡、鱼等为原料的明胶和琥珀酰明胶等酰化明胶等。上述明胶的含量可以考虑胶囊的机械强度和成形的皮膜均匀性而适当讨论，但优选相对于胶囊皮膜的全部量为5099.9质量％，更优选为6599质量％。本发明所使用的胶囊皮膜也可以含有聚乙二醇、明胶以外的物质，作为该物质，例如，可以列举法定色素等色素、氧化钛等颜料、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酉旨(polyvinylacetaldiethylaminoacetate)、防腐剂、芳香剂、崩解剂、甘油和山梨糖醇等增塑剂等。本发明的胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂的任意一种，但从迅速出现药效的方面出发，优选硬胶囊剂。另外，本发明所使用的胶囊皮膜的颜色没有特别限定，但从胶囊剂的商品性方面出发，优选能够目视胶囊填充液的透明或半透明的颜色。本发明所使用的苯海拉明或其盐是公知的化合物，既可以由公知方法制造，也能够使用市售品。作为苯海拉明的盐，例如，可以列举盐酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、二苯基二磺酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、十二垸基硫酸盐、硫酸盐、马来酸盐等酸加成盐，特别优选苯海拉明盐酸盐。从提高作为睡眠改善药物服用时的顺应性方面出发，本发明所使用的苯海拉明或其盐的含量优选调整为l个胶囊中含有50mg或25mg。因此，苯海拉明或其盐的浓度优选在溶液中为425质量％，特别优选为520质量％。另外，苯海拉明或其盐也能够取代为其它抗组胺剂。作为能够取代的抗组胺剂，例如，可以列举多西拉敏、氯马斯汀、二苯拉林、卡比沙明、异丙嗪、美喹他嗪、阿利马嗪、异西喷地、羟嗪、高氯环嗪、赛庚啶、氯苯那敏、曲普利啶、溴苯那敏等及它们的盐。其中，优选多西拉敏琥珀酸盐、氯马斯汀富马酸盐、二苯拉林茶氯酸盐、二苯拉林盐酸盐、卡比沙明马来酸盐。作为本发明所使用的苯海拉明或其盐的溶液的溶剂，通常，只要是在胶囊中填充液体时所使用的溶剂，则没有特别的限定，例如，可以列举(1)水、(2)与水不混合或在水中不溶解的挥发性或非挥发性的液体(植物油、脂肪族和芳香族烃、氯化烃、醚类、酯类、高级醇类、有机酸类)、(3)与水混合的非挥发性液体、(4)其它(甘油、丙二醇、酮、酸、胺、酯类等)。另外，既可以只使用其中一科'，也可以使用多种的混合物。其中，从提高顺应性和迅速出现药效的观点出发，优选使用充分溶解苯海拉明的水、低级醇、醋酸等溶剂和不使胶囊皮膜软化且溶解苯海拉明或其盐的溶剂的混合液，更优选水和多元醇的混合液。填充液中的多元醇含量可以适当讨论，但优选相对于填充液全部量为4096.9质量％，更优选为5096质量％，特别优选为5595质量％°在上述混合液中的水、低级醇、醋酸等的含量可以适当讨论，但优选相对于填充液全部量为0.130质量％，更优选为127.5质量。％，特别优选为225质量％。水、低级醇、醋酸等和多元醇的含有比例优选为相对于1质量份的水等为150质量份多元醇，特别优选为220质量份多元醇。作为本发明所使用的溶剂的多元醇没有特别限定，例如，可以列举聚乙二醇、丙二醇、甘油等，特别优选聚乙二醇。另外，既可以只使用其中一种，也可以使用多种的混合物。作为本发明的溶剂所使用的聚乙二醇的平均分子量没有特别限定，但优选为100800，更优选为150700，进一步优选为190630，特别优选聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600。聚乙二醇既可以只使用一种，也可以使用多种的混合物另外，通过在填充液中添加焦糖，能够稳定苯海拉明或其盐，艮l]，能够抑制变色和含量下降。焦糖能够通过热处理葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、蔗糖、白糖、转化糖、糖稀、淀粉水解物、糖蜜等而得到。另外，焦糖也能够使用市售品。焦糖在填充液中的浓度没有特别限定，优选为201500质量ppm，更优选为401200质量ppm。另外，当胶囊皮膜的颜色是透明或半透明时，由于填充液基于来自焦糖的颜色也呈现微黄色或褐色，所以，填充液的颜色从外观上能够目测，该颜色带来踏实、稳定感觉、安心感觉的印象，能够放松、愉悦地进入睡眠。当本发明相关的填充液含有焦糖时，填充液中的苯海拉明或其盐和焦糖的配合比可以适当讨论决定，但优选为i:o.oooo5i:i，更优选为i:o.oooii:0.5。另外，在填充液中还可以添加pH调节剂等添加物。作为该pH调节剂，例如，可以列举盐酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸等酸；氢氧化钠、氢氧化钾等碱。在本发明中，填充液的pH优选为39，更优选为3.58。本发明的胶囊剂能够按照通常方法制造。例如，使明胶吸水膨润后加热溶解，接着，加入适当量在胶囊皮膜中应该包含的聚乙二醇，根据希望添加色素、防腐剂等，适当调整粘度后，进行脱泡处理，得到胶囊成形用冻状物(jdly)。使用胶囊成形装置将得到的冻状物成形为本发明相关的胶囊，在其中填充本发明相关的填充液，由此能够制造本发明的胶囊剂(硬胶囊剂)。另外，使明胶吸水膨润后加热溶解，接着，加入适当量在胶囊皮膜中应该包含的聚乙二醇，根据希望添加甘油等多元醇、山梨糖醇等糖醇等增塑剂、色素、防腐剂等，适当调整粘度后，进行脱泡处理，得到胶囊成形用冻状物。使用得到的冻状物和本发明相关的胶囊填充液，基于旋转模法和滴加法等，由此能够制造本发明的胶囊剂(软胶囊剂)。本发明的胶囊剂的包装形态没有特别限定，例如，能够以瓶、PTP包装等通常的胶囊剂包装形态包装。实施例以下列举实施例详细说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限定。制造例1:硬胶囊剂(1)混合140g聚乙二醇400和36g精制水后，加热到约6(TC溶解后，以10%氢氧化钠水溶液调整为pH6，制成填充液。在通常的3号尺寸的明胶硬胶囊中各填充250mg该填充液，制造15个精制水浓度为20.5质量％的硬胶囊剂胶囊。制造例2:硬胶囊剂(2)混合140g聚乙二醇400和36g精制水后，加热到约60。C，在其中加入50g苯海拉明盐酸盐搅拌溶解后，以10%氢氧化钠水溶液调整为pH6，制成填充液。在通常的3号尺寸的明胶硬胶囊中各填充250mg该填充液，制造15个精制水浓度为15.9质量％的硬胶囊剂胶囊。制造例3:硬胶囊剂(3)除了使用172g聚乙二醇400、28g精制水以外，采用和制造例2同样的方法，制造15个精制水浓度为11.2质量％的硬胶囊剂胶囊。试验例1:苯海拉明对明胶胶囊的影响的研究对于制造例13的硬胶囊剂(1)(3)，从制造后保存2曰，在制造2小时后、1日后和2日后，观察经时的影响(胶囊破裂)。在表1中表示结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>如从表1可知的那样，判断即使在胶囊填充液中包含20质量％以上的水，如果不含苯海拉明盐酸盐，则不发生胶囊破裂(硬胶囊剂(l))。另一方面，判断如果在胶囊填充液中含有苯海拉明盐酸盐，即使将水调整为小于20质量％，胶囊皮膜也发生破裂(硬胶囊剂(2)和(3))。因此判断，若含有苯海拉明盐酸盐，则只调整水的质量％不能控制胶囊皮膜的破裂。制造例4:硬胶囊的制造在10.0kg明胶中加入18.0升精制水，自然放置约12小时左右使其吸水膨润。明胶充分膨润后，加热到6(TC，搅拌使明胶均匀溶解，再向该明胶溶液中加入l.Okg(5质量％浓度)聚乙二醇4000的50质量％水溶液并搅拌，调整其粘度后，进行脱泡处理，得到胶囊成形用冻状物。在胶囊成形装置中加入该冻状物，成形3号尺寸的胶囊。制造例5:硬胶囊的制造除了加入0.5kg(2.5质量％浓度)聚乙二醇4000的50质量％水溶液以外，采用和制造例4同样的方法成形胶囊。实施例1:硬胶囊剂混合414g聚乙二醇400和36g精制水后，加热到约60°C，在其中加入50g苯海拉明盐酸盐，搅拌溶解后，以10%氢氧化钠水溶液调整为pH6，制成填充液。在上述制造例4中记载的胶囊中各填充250mg该填充液，制造苯海拉明盐酸盐浓度为10质量％的硬胶囊剂。实施例2:硬胶囊剂除了使用在制造例5中记载的胶囊以外，采用和实施例1同样的方法，制造硬胶囊剂。比较例1:硬胶囊剂混合414g聚乙二醇400和36g精制水后，加热到约60。C，在其中加入15g苯海拉明盐酸盐，搅拌溶解后，以10%氢氧化钠水溶液调整为pH6，制成填充液。在通常的3号尺寸的明胶硬胶囊中各填充250mg该填充液，制造苯海拉明盐酸盐浓度为3质量％的硬胶囊剂。比较例2:硬胶囊剂除了使用50g苯海拉明盐酸盐以外，采用和比较例1同样的方法，制造苯海拉明盐酸盐浓度为10质量％的硬胶囊剂。试验例2:硬胶囊剂的评价对实施例1、2和比较例1、2的硬胶囊剂进行胶囊破裂的评价。评价通过下述方法进行填充后，散布在浅盘中，使胶囊彼此之间不重叠，在室温放置l日后、40。C保存1个月后和4(TC保存4个月后，目测检查有无破裂和裂痕。在表2和表3中表示结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>如从表2可知的那样，实施例1和2的硬胶囊剂在刚制造后、40"C保存1个月后、40。C保存4个月后的任一条件下都观察不到胶囊破裂和裂痕。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>如从表3可知的那样，比较例1的硬胶囊剂在刚制造后和40。C保存1个月后也观察不到胶囊破裂，但在40'C保存4个月后观察到胶囊软化。另外，比较例2的硬胶囊剂从刚制造后就可以确认胶囊破裂。因此，由试验例2可知，作为使用通常的明胶胶囊填充溶解有苯海拉明盐酸盐的填充液的制品而能够供给的胶囊剂，苯海拉明盐酸盐浓度在3%以下。但是，在3%的浓度下，如果使l次服用量为50mg，则需要使胶囊增大或者使服用的胶囊数量增多，在顺应性上不理想。另一方面，本发明相关的实施例1和2的胶囊剂在刚制造后、40。C保存1个月后、4(TC保存4个月后的任一条件下都观察不到胶囊破裂和裂痕，能够将服用胶囊的大小和数量抑制在最小限度，判断能够提高顺应性。实施例3:软胶囊剂在9.0kg明胶中加入10.0升精制水，自然放置约12小时左右使其吸水膨润。明胶充分膨润后，加热到6(TC，搅拌使明胶均匀溶解，再在该明胶溶液中加入lkg浓甘油和l.Okg(5质量％浓度)或0.5kg(2.5质量％浓度)聚乙二醇4000的50质量％水溶液并搅拌，调整其粘度后进行脱泡处理，得到胶囊成形用冻状物。使用该冻状物，通过旋转式胶囊填充机填充实施例1中制成的填充液，制造软胶囊剂。实施例4:软胶囊剂除了加入0.5kg(2.5质量％浓度)聚乙二醇4000的50质量％水溶液以外，采用和实施例3同样的方法，制造软胶囊剂。实施例5:硬胶囊剂混合414g聚乙二醇400、36g精制水和0.06g焦糖(焦糖S:池田糖化工业社生产)后，加热到约60。C，在其中加入50g苯海拉明盐酸盐，搅拌溶解后，以10%氢氧化钠水溶液调整为pH6，制成填充液。在上述制造例4中记载的胶囊中各填充250mg该填充液，制造苯海拉明盐酸盐浓度为10质量％的硬胶囊剂。试验例3:硬胶囊剂的评价对实施例5的硬胶囊剂进行胶囊破裂、外观变化和苯海拉明盐酸盐残留率的评价。评价如下进行将硬胶囊剂进行PTP包装，再进行铝箔包装，在6(TC保存一周。保存后，取出硬胶囊剂，以目测进行胶囊有无破裂和裂痕、外观有无变化的检査。另外，以HPLC法测定硬胶囊剂填充液中的苯海拉明盐酸盐的含量，算出相对最初时含量的残留率。在表4中表示结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>如从表4可知的那样，含有焦糖的硬胶囊剂在6(TC保存1周后不能确认破裂、裂痕及变色，另外，能够抑制苯海拉明盐酸盐含量的下降。因此，判断焦糖对稳定苯海拉明或其盐是有效的。权利要求1.一种胶囊剂，其特征在于在由含有聚乙二醇和明胶的胶囊皮膜形成的胶囊中，填充有含有苯海拉明或其盐的溶液。2.如权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于胶囊皮膜中的聚乙二醇含量相对于胶囊皮膜全部量为0.515质量％。3.如权利要求1或2所述的胶囊剂，其特征在于胶囊皮膜中的聚乙二醇为平均分子量95025000的聚乙二醇。4.如权利要求13中任一项所述的胶囊剂，其特征在于每1个胶囊含有25mg或50mg的苯海拉明或其盐。5.如权利要求14中任一项所述的胶囊剂，其特征在于含有苯海拉明或其盐的溶液的溶剂含有多元醇。6.如权利要求15中任一项所述的胶囊剂，其特征在于含有苯海拉明或其盐的溶液的溶剂是选自水、低级醇和醋酸中的1种或2种以上与多元醇的混合液。7.如权利要求16中任一项所述的胶囊剂，其特征在于含有苯海拉明或其盐的溶液还含有焦糖。全文摘要本发明提供一种在服用时顺应性上良好、且难以发生胶囊皮膜软化和/或破裂、填充有含有苯海拉明或其盐的溶液的胶囊剂。一种胶囊剂，其特征在于，在含有聚乙二醇和明胶的胶囊皮膜中，填充有含有苯海拉明或其盐的溶液。文档编号A61K31/135GK101380315SQ20081014670公开日2009年3月11日申请日期2008年8月26日优先权日2007年8月29日发明者川岛弘行,狩野祐一郎,高野仁一郎申请人:兴和株式会社