羟基黄酮衍生物及其抗血小板聚集的用途的制作方法

专利名称：羟基黄酮衍生物及其抗血小板聚集的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及羟基黄酮衍生物及其抗血小板聚集的用途。
背景技术：
临床研究表明，临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞 痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病，均与血小板功能变化和血液流变
学异常有关(天津医药，1992， 20 ( 11 ): 684)。因此，防止血小板聚集具 有重要意义。
血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞裂解产生的，初生成的血小板体积
较大，具有合成蛋白质的能力，黏着力强，易于聚集和发生释放反应，具
有止血功能。目前认为血小板的生理活动主要有粘附，聚集和释放反应三
个方面。在正常的生理条件下，血小板并不会粘附在血管内皮上，但当血
管受损，血流改变或受到外界化学物质刺激时，血小板则发生三种相关联
的反应，即粘附，释放和聚集，而抗血小板聚集药物又分为(l)抑制血小
板花生四稀酸代谢的药物；(2)增加血小板内Camp含量的药物；(3 ) TXA2
受体阻断剂和合成酶抑制剂；(4) 一氧化氮供体；(5)阻碍ADP介导血小
板活化的药物；(6)凝血酶抑制剂；(7)具有抑制血小板聚集作用的其他
药物。由于影响血小板聚集的因素很多，有些药物尚存在疗效不确切，稳
定性不足，具有毒副作用等缺点，但随着人们对血小板聚集的生理过程和
抗血小板聚集药物的作用机制的进一步研究，寻找疗效强，对多种诱导剂
均有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂仍是当今研究方向。
黄酮类化合物广泛存在于自然植物中，可分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、
黄烷、黄烷酮等及其甙类，具有抗肿瘤，抗炎和心脑血管疾病等多种生理 活性。(Harborne JB Flavonoids (Chinese Edition), Beij ing: Science Press, 1983: 322; HogaleMB，PawarBN，NikaiBP. JlndianChemSoc,1987,64:486)。也 有文献(中国中药杂志，2003, 28 (5 ), 420-422)报道，瓜蒌薤白白酒汤 中的天然黄酮类化合物具有抗血小板聚集活性。但是天然黄酮类化合物含 量低，我们设计并合成了一系列的黄酮类化合物，以克服天然黄酮类化合 物的上述缺点。

发明内容
本发明的一个目的是提供新的抗血小板聚集药物。
本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的 所述新的抗血小板聚集化合物或其药学上可接受的盐及其药学上配伍可接 受的载体。
本发明的另外一个目的是提供一种在受治疗者体内产生抗血小板聚集 效应的方法，该方法包括给予受治疗者足以产生所述效应量的，所述新的 抗血小板聚集化合物或其药学上可接受的盐。
本发明涉及以下通式的化合物其中R,, R2, R3, R4， Rs相同或不同，是
H,卣条，OH, CF3, N02, NH2, CH3, OCH
R'， R"相同或不同，是
H,卣素，CH2OH, COOH， CH2C1
另外，本发明还提供以下通式的化合物
其中R,， R2， R3, R4, R5相同或不同，是
H,卣素，OH, CF3， N02, NH2，CH3， OCH3
R', R"相同或不同，是
H,卣素，CH2OH, COOH, CH2C1
本发明的这类化合物的合成方法使用Baker Venkatamman重排及浓硫 酸环合等方法制备这类化合物。
本发明的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产,相对于天然的 类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有镇痛，抗炎，抗凝血活 性，是一种抗血小板聚集药物。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不影响本发明的内容。 实施例l: 2'-氟-7-羟基黄酮
将0.03mol2，，4，-二羟基苯乙酮，0.22mol无水碳酸钾，150 mL干燥丙酮 置于250mL圆底烧瓶中，常温下缓慢滴加0.06mol邻氟苯甲酰氯。滴毕后， 加热至回流反应12小时。冷却，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤。将滤饼用稀 盐酸酸化至pH4-5，抽滤，洗涤，干燥。用丙酮做重结晶。将重结晶后0.022mo1 1-[2-羟基-4-(2-氟苯甲酰氧基)苯基]-3-(2-氟苯基)]-1,3-丙二酮加到100 mL锥 形瓶中，加入36mL浓硫酸，冰浴，搅拌4小时。停止反应，将反应液倒入 大量的冰水中，析出淡白色固体。抽滤，再将滤饼加入到150mL5。/。的碳酸 钾溶液中，煮沸后冷却，析出的固体用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得白色固 体。收率21.0%。 MSm/z(M):256.23。 ^國NMR(DMSO), S (ppm): 6.66(1H，s), 6.95(1H，s), 7.48(2H，m)， 7.66(2H，m)， 7.98(2H，m) ， 10.89(1H,s)。实施例2: 2'-甲基-7-羟基黄酮
按照实施例l的方法，由2'，4'-二羟基苯乙酮、邻甲基苯甲酰氯反应得到 白色固体。收率38.4%。 MSm/z(M): 252.26。 ^國NMR(DMSO), S (ppm): 2.54(3H，s), 6.62(1H,s)， 6.89(1H，s), 7.44(2H，m), 7.67(2H,m)， 7.92(2H,m)， 10.92(1H,s)。
实施例3: 2，-氯-7-羟基黄酮
按照实施例l的方法，由2'，4，-二羟基苯乙酮、邻氯苯甲酰氯反应得到白 色固体。收率27.6%。 MSm/z(M): 272.68。工H-NMR(DMSO), S (ppm): 6.49(1H，s), 6.88(1H,s)， 6.89-6.98(lH，m)， 7.51-7.69(4H,m)， 7.76-7.79(1 H,d)， 10.94(1H，s)。
实施例4: 2'-硝基-7-羟基黄酮
按照实施例l的方法，由2'，4'-二羟基苯乙酮、邻硝基苯甲酰氯反应得到 白色固体。收率20.5%。 MSm/z(M): 283.24。 iH-NMR(DMSO)， 5 (ppm): 6.47(1H,s)， 6.83(1H，s)， 6.84-6.90(lH,m)， 7.49-7.66(4H，m), 7.72-7.77(lH，d), 10.91(lH，s)。
实施例5: 4'-甲氧基-7-羟基黄酮
按照实施例l的方法，由2，,4'-二羟基苯乙酮、对甲氧基苯甲酰氯反应得 到白色固体。收率22.7%。 MS m/z (M): 268.26。 ^陽NMR(DMSO), S (ppm): 3.82(3H,s)， 6.47(1H,s), 6.87(1H，s)， 7.39(2H，s), 7.62(2H,s), 7.88(2H,m), 10.90(1H,s)。
实施例6: 4'-氯-7-羟基黄酮
按照实施例l的方法，由2',4，-二羟基苯乙酮、对氯苯甲酰氯反应得到白 色固体。收率21.6%。 MSm/z(M): 272.68。 iH画NMR(DMSO), S (ppm): 6.43(1H,s)， 6.85(1H,s), 7.42(2H，s), 7.59(2H,s)， 7.90(2H,m) , 10.88(1H，s)。 实施例7: 2'-氟-8-溴-7-羟基黄酮
3mmol2，-氟-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固体，产率21,5°/。。 MSm/z(M): 335.12。 ^-NMR(DMSO)， S(ppm):6.76(lH，s), 7.28(1H，d), 7.48(2H，m)， 7.68(1H，m)， 7.91(1H，d), 8.07(1H，t)， 11.66(1H,s)。 实施例8: 2，-甲基-8-溴-7-羟基黄酮
3mmol2，-甲基-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室 温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率22.3%。 MSm/z(M): 331.16。 'H-NMR(DMSO)， S(ppm):2.51(3H，s), 6,48(1H,s)， 7.12(1H,d), 7.40(2H，m)， 7.47(1H，m), 7.63(1H，d), 7.93(1H，d)， 11.59(1H，s)。 实施例9: 2，-氯-8-溴-7-羟基黄酮
3mmol2，-氯-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结
7晶，得到白色固体，产率28.2%。 MSm/z(M): 351.58。 'H-NMR(DMSO), S (ppm):6.68(lH，s), 7.20(1H，d), 7.43(2H，m), 7.59(1H,m), 7.82(1H，d), 7.98(1H,d), 11.62(1H，s)。 实施例10: 2'-硝基-8-溴-7-羟基黄酮
3mmol2，-硝基-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室 温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率19.8%。 MSm/z(M): 362.13。 iH-NMR(DMSO), S(ppm):6.59(lH,s), 7.18(1H,d), 7.42(2H,m)， 7.49(1H,m), 7.72(1H,d), 7.89(1H，d)， 11.54(1H，s)。 实施例ll: 4'-甲氧基-8-溴-7-羟基黄酮
3mmo1 4'-甲氧基-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴， 室温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇 重结晶，得到白色固体，产率22.8%。 MSm/z(M): 347.16。 1H-NMR(DMSO), S (ppm):3.87(3H,s)， 6.93(1H,s)， 7.08-7.17(3H,m), 7.88(1H,d), 8.10(2H，d), 11.61(1H，s)。
实施例12: 4，-氯-8-溴-7-羟基黄酮
3mmol4，-氯-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固体，产率25.5%。 MSm/z(M): 351.58。 iH-NMR(DMSO), S (ppm):7.06(lH，s), 7.10(2H,d, m), 7.68(2H，d), 7.88(1H,d), 8.14(2H,d), 11.67(1H，s)。
实施例13: 2'-氟-6，8-二溴-7-羟基黄酮
4mmol2，-氟-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固孤，产率27.3%。 MSm/z(M): 414.02。 'H-NMR(DMSO), S(ppm):6.81(lH,s)， 7.45画7.52(2H， m), 7.68(1H,m)， 8.06(1H,t), 8.12(1H,s)。 实施例14: 2'-甲基-6,8-二溴-7-羟基黄酮
4mmol2，-甲基-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室 温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率30.1%。 MSm/z(M): 410.06。 iH-NMR(DMSO), S(ppm):2.50(3H，s), 6.54(1H，s), 7.41(2H，m), 7.49(1H,t)， 7.63(1H，d)， 8.14(1H，s)。
实施例15: 2，-氯-6，8-二溴-7-羟基黄酮
4mmol2，-氯-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固体，产率33.4%。 MSm/z(M): 430.48。 ^-NMR(DMSO), S (ppm):6.67(lH，s), 7.54-7.65(2H， m), 7.69(1H,m), 7.82(1H,d), 8.15(1H，s)。 实施例16: 2'-硝基-6,8-二溴-7-羟基黄酮
4mmol2，-硝基-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室 温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结晶，得到白色固体，产率31.5%。 MSm/z(M): 441.03。 'H画NMR(DMSO), S(ppm):6.79(lH，s)， 7.42-7.49(2H， m), 7.63(1H，m), 7.98(1H，t), 8.09(1H,s)。 实施例17: 4'-甲氧基-6,8-二溴-7-羟基黄酮
4mmo1 4'-甲氧基-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入9 mmol液溴， 室温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇 重结晶，得到白色固体，产率41.3。/o。MSm/z(M): 426.06。 'H-NMR(DMSO)， 5 (ppm):3.84(3H，s)， 6.52(1H,s)， 7.39(2H，m), 7.50(1H,t), 7.59(1H,d), 8.07(1H,s)。
实施例18: 4'-氯-6，8-二溴-7-羟基黄酮
4mmol4，-氯-7-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固体，产率19.8%。 MSm/z(M): 430.48。 ^-NMR(DMSO), S(ppm):7.11(lH，s), 7.69(2H，d)， 8.15(3H，m)。 实施例19: 2'-氟-8-氯-7-羟基黄酮
3mmol2，-氟-7-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率23.2%。 MSm/z(M):290.67。 'H-NMR(DMSO), S (ppm):6.72(lH，s)， 7.19(1H，d), 7.40(2H，m), 7.63(1H，m), 7.88(1H,d), 8卿H,t)， 11.56(1H,s)。 实施例20: 2'-甲基-8-氯-7-羟基黄酮
3mmol2'-甲基-7-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率31.3%。 MSm/z(M): 286.71。H-NMR(DMSO), 5 (ppm):2.53(3H，s), 6.41(1H，s)， 7.10(1H，d), 7.42(2H,m)， 7.52(1H，m)， 7.66(1H,d), 7.89(1H,d)， 11.52(1H,s)。 实施例21: 2'-氯-8-氯-7-羟基黄酮
3mmol2，-氯-7-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率28.5%。 MSm/z(M): 307.13。 ^-NMR(DMSO), S (ppm):6.62(lH,s)， 7.18(1H,d), 7.39(2H,m)， 7.54(1H，m)， 7.78(1H,d)， 7.93(1H，d), 11.53(1H,s)。 实施例22: 2'-硝基-8-氯-7-羟基黄酮
3mmol2，-硝基-7-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率24.6%。 MSm/z(M): 317.68。 iH画NMR(DMSO), 5 (ppm):6.57(lH，s), 7.13(1H，d)， 7.30(2H,m), 7.49(1H,m), 7.72(1H，d), 7.90(1H,d), 11.49(1H，s)。 实施例23: 4，-甲氧基-8-氯-7-羟基黄酮
3mmo1 4，-甲氧基-7-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重
9结晶，得到白色固体，产率30.7%。 MSm/z(M): 302.71。 'H-NMR(DMSO)， S(ppm):3.85(3H，s), 6.95(1H，s), 7.12-7.19(3H，m), 7.92(1H，d), 8.14(2H，d), 11.67(1H,s)。
实施例24: 4'-氯-8-氯-7-羟基黄酮
3mmol4'-氯-7-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶, 得到白色固体，产率33.8%。 MSm/z(M): 307.13。 ^-NMR(DMSO), S (ppm):7.12(lH,s), 7.20(2H,d， m)， 7.72(2H，d)， 7.90(1H,d), 8.17(2H,d), 11.67(lH,s)。
实施例25: 2'-氟-6，8-二氯-7-羟基黄酮
4mmol2'-氟-7-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率34.2%。 MSm/z(M): 325.12。 ^-NMR(DMSO)， S (ppm):6.77(lH,s), 7.40-7.49(2H, m)， 7.62(1H，m)， 7.98(1H,t)， 8.02(1H,s)。 实施例26: 2'-甲基-6，8-二氯-7-羟基黄酮
4mmol2'-甲基-7-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率33.1%。 MSm/z(M): 321.15。 'H-NMR(DMSO)， S (ppm):2.53(3H，s)， 6.52(1H，s)， 7.39(2H，m)， 7.43(1H,t), 7.60(1H,d), 8.04(1H,s)。
实施例27: 2'-氯-6，8-二氯-7-羟基黄酮
4mmol2，-氯-7-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲垸中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率26.3%。 MSm/z(M): 341.57。 ^國NMR(DMSO), 5 (ppm):6.62(lH，s)， 7,52-7.60(2H， m)， 7.63(1H，m), 7.79(1H,d)， 8.12(1H,s)。 实施例28: 2'-硝基-6，8-二氯-7-羟基黄酮
4mmo1 2 ，-硝基-7-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于1 OOmL 二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率28.5%。 MSm/z(M): 352.13。 'H-NMR(DMSO)， S (ppm):6.59(lH，s)， 7.46國7.55(2H， m), 7.59(1H，m)， 7.72(1H,d)， 8.07(1H,s)。 实施例29: 4，-甲氧基-6，8-二氯-7-羟基黄酮
4mmol4，-甲氧基-7-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率23.1%。 MSm/z(M): 337.15。〗H-NMR(DMSO)， S(ppm):3.82(3H，s)， 6.50(1H,s)， 7.32(2H，m), 7.47(1H，t), 7.52(1H，d), 8.02(1H,s)。
实施例30: 4'-氯-6，8-二氯-7-羟基黄酮
4mmol4，-氯-7-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率19.3%。 MSm/z(M): 341.57。 ^-NMR(DMSO), 5
10(ppm):7.07(lH，s), 7.63(2H，d)， 8.07(3H,m)。 实施例31: 2，-氟-6-羟基黄酮
将0.03mol2，,5，-二羟基苯乙酮，0.22mol无水碳酸钾，150mL干燥丙酮 置于250mL圆底烧瓶中，常温下缓慢滴加0.06mol邻氟苯甲酰氯。滴毕后， 加热至回流反应12小时。冷却，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤。将滤饼用稀 盐酸酸化至pH4-5，抽滤，洗涤，干燥。用丙酮做重结晶。将重结晶后0.022mo1 1-[2-羟基-4-(2-氟苯甲酰氧基)苯基]-3-(2-氟苯基)]-1,3-丙二酮加到100 mL锥 形瓶中，加入36mL浓硫酸，冰浴，搅拌4小时。停止反应，将反应液倒入 大量的冰水中，析出淡白色固体。抽滤，再将滤饼加入到150mL5。/。的碳酸 钾溶液中，煮沸后冷却，析出的固体用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得白色固 体。收率21.2%。 MSm/z(M): 256.23。 iH-NMR(DMSO), S (ppm): 6.62(1H，s)， 6.88(1H，s), 7.44(2H，m), 7.61(2H，m), 7.90(2H,m) , 10.79(1H,s)。 实施例32: 2'-甲基-6-羟基黄酮
按照实施例31的方法，由2，，5，-二羟基苯乙酮、邻甲基苯甲酰氯反应得 到白色固体。收率37.8.%。 MSm/z(M): 252.26。 iH-NMR(DMSO), S (ppm):2.51(3H,s)， 6.67(1H，s)， 6.93(1H,s), 7.56(2H,m), 7.73(2H,m), 7.98(2H，m) , 10.96(1H,s)。 实施例33: 2'-氯-6-羟基黄酮
按照实施例31的方法，由2，，5，-二羟基苯乙酮、邻羟基苯甲酰氯反应得 到白色固体。收率33.5%。 MS m/z (M): 272.68。 iH-NMR(DMSO), S (ppm): 6.42(1H，s), 6.83(1H，s), 6.80-6.92(lH，m), 7.46國7.54(4H，m)， 7.67-7.72(lH，d)， 10.84(lH，s)。
实施例34: 2'-硝基-6-羟基黄酮
按照实施例31的方法，由2，，5，-二羟基苯乙酮、邻硝基苯甲酰氯反应得 到白色固体。收率35.2%。MSm/z(M): 283.24。 ^-NMR(DMSO), S (ppm): 6.59(1H,s)， 6.78(1H，s), 7.39(2H,m), 7.54(2H,m), 7.82(2H，m) ， 10.68(1H,s)。 实施例35: 4，-甲氧基-6-羟基黄酮
按照实施例31的方法，由2，，5，-二羟基苯乙酮、对甲氧基苯甲酰氯反应 得到白色固ii。收率39.8%。 MSm/z(M): 268.26。 iH画NMR(DMSO)， 5(ppm):3.79(3H,s)， 6.43(1H,s), 6.77(1H，s)， 7.31(2H，s), 7.58(2H,s), 7.80(2H,m) ， 10.81(1H，s)。 实施例36: 4'-氯-6-羟基黄酮
按照实施例31的方法，由2，，5，-二羟基苯乙酮、对氯基苯甲酰氯反应得 到白色固体。收率33.7%。 MSm/z(M): 272.68。力-NMR(DMSO), S (ppm):6.40(lH，s)， 6.69(1H,s), 7.28(2H，s)， 7.51(2H，s)， 7.74(2H，m), 10.67(1H，s)。
实施例37: 2，-氟-5-溴-6-羟基黄酮
3mmol2，-氟-6-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固i,产率31.5%。 MSm/z(M): 335.12。 ！H-NMR(DMSO)，S (ppm):6.68(lH，s), 7.16(1H,d)， 7.42(2H,m), 7.59(1H，m)， 7.88(1H,d), 8.02(1H，t), 11.58(1H,s)。 实施例38: 2'-甲基-5-溴-6-羟基黄酮
3mmol2，-甲基-6-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室 温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率25.6%。 MSm/z(M): 331.16。丄H國画R(DMSO), S (ppm):2.52(3H，s), 6.68(1H，s), 7.16(1H，d)， 7.43画7.62(4H，m)， 7.32(1H,d), 11,49(1H,s)。
实施例39: 2'-氯-5-溴-6-羟基黄酮
3mmol2，-氯-6-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固体，产率35.8%。 MSm/z(M):351.58。 ^-NMR(DMSO), S (ppm):6.92(lH,s), 7.26(1H,d)， 7.52(2H,m), 7.63(1H,m), 7.92(1H,d), 8.15(1H，t), 11.73(1H，s)。 实施例40: 2，-硝基-5-溴-6-羟基黄酮
3mmol2'-硝基-6-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室 温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率41.3%。 MSm/z(M): 362.13。 'H-NMR(DMSO), S (ppm):6.63(lH，s), 7.16(1H,d)， 7.47(2H，m), 7.59(1H,m)， 7.87(1H，d), 8.07(1H，t), 11.63(1H，s)。 实施例41: 4'-甲氧基-5-溴-6-羟基黄酮
3mmo1 4'-甲氧基-6-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴， 室温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇 重结晶，得到白色固体，产率44.9%。 MS m/z (M): 347.16。 'H-NMR(DMSO), S (ppm):3.80(3H，s)， 6.53(1H,s)， 6.72(1H，s), 7.33(2H,s), 7.63(2H，s), 7，84(2H,m) ， 10.76(1H,s)。 实施例42: 4'-氯-5-溴-6-羟基黄酮
3mmol4，-氯-6-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入3mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固体，产率35.8%。 MSm/z(M): 351.58。 ^-NMR(DMSO), S (ppm):6.64(lH，s)， 6.76(1H，s), 7.37(2H，s), 7.69(2H，s), 7.92(2H，m), 10.83(1H，s)。
实施例43: 2，-氟-5，7-二溴-6-羟基黄酮
4mmol2，-氟-6-羟基会酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固体，产率42氛MSm/z(M): 414.02。 画R(DMSO)， S (ppm):6.92(lH，s)， 7.49-7.59(2H， m)， 7.68-7.93 (2H,m), 8.15(1H，s)。 实施例44: 2，-甲基-5,7-二溴-6-羟基黄酮
4mmol2，-甲基-6-羟基会酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室 温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结品，得到臼色固体，严竿28.5%。 MSm/z(M): 410.06。 'H-NMR(DMSO), S (ppm):2.56(3H，s), 6.58(1H，s)， 7.52(2H，m), 7.43(1H,t), 7.68(1H，d), 8.12(1H，s)。
实施例45: 2，-氯-5，7-二溴-6-羟基黄酮
4mmol2，-氯-6-羟基会酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固体，产率34.7%。 MSm/z(M): 430.48。丄H-NMR(DMSO), S (ppm):6.62(lH，s), 7.49國7.56(2H, m)， 7.63(1H,m), 7.78(1H,d)， 8.06(1H,s)。 实施例46: 2，-硝基-5，7-二溴-6-羟基黄酮
4mmol2，-硝基-6-羟基黄酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室 温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率42.3%。 MSm/z(M): 441.03。 iH-NMR(DMSO), S (ppm):6.59(lH,s), 7.39國7.46(2H, m)， 7.53(1H,m)， 7.68(1H,d), 7.96(1H,s)。 实施例47: 4，-甲氧基-5，7-二溴-6-羟基黄酮
4mmo1 4，-甲氧基-6-羟基会酮溶于200mL冰醋酸中，加入9 mmol液溴， 室温下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇 重结晶，得到白色固体，产率43.6%。 MS m/z (M): 426.06。 'H-NMR(DMSO), S (ppm):3.85(3H,s), 6.54(1H，s)， 7.42(2H，m), 7.67(1H，t)， 7.62(1H,d), 8.09(1H，s)。
实施例48: 4，-氯-5，7-二溴-6-羟基黄酮
4mmol4，-氯-6-羟基会酮溶于200mL冰醋酸中，加入9mmol液溴，室温 下搅拌24小时，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用无水乙醇重结 晶，得到白色固体，产率44.7%。 MSm/z(M):430.48。 iH-NMR(DMSO), S(ppm):6.74(lH,s)， 7.63(2H,m)， 7.87(1H，t), 7.94(1H，d)， 8.13(1H,s)。 实施例49: 2'-氟-5-氯-6-羟基黄酮
3mmol2，-氟-6-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率45.8%。 MSm/z(M): 290.67。 iH-NMR(DMSO), S (ppm):6.72(lH，s)， 7.19(1H,d), 7.42(2H，m)， 7.60(1H,m)， 7.87(1H，d)， 8.02(1H,t)， 11.56(1H，s)。
实施例50: 2，-甲基-5-氯-6-羟基黄酮
3mmol2，-甲基-6-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率26.8%。 MSm/z(M): 286.71。 ！H-NMR(DMSO)， S (ppm):2.49(3H，s)， 6.38(1H，s), 7,08(1H,d), 7.38(2H,m), 7.42(1H,m), 7.57(1H,d)， 7.81(1H，d), 11.49(1H，s)。 实施例51: 2'-氯-5-氯-6-羟基黄酮
3mmol2，-氯-6-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率37.1%。 MSm/z(M): 307.13。 iH陽NMR(DMSO)， 5(ppm):6.53(lH，s)， 6.92(1H，s), 6"l-7.04(lH,m), 7.65-7.7:l(4H，m)， 7.82-7.88(lH，d), 10.96(1H，s)。 实施例52: 2'-硝基-5-氯-6-羟基黄酮
3mmol2，-硝基-6-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率28.8%。 MSm/z(M): 317.68。 'H-丽R(DMSO), S(ppm):6.52(lH，s)， 7.18(1H,d)， 7.34(2H,m), 7.57(1H,m), 7.83(1H,d), 7.96(1H，d), 11,53(1H，s)。 实施例53: 4，-甲氧基-5-氯-6-羟基黄酮
3mmol4，-甲氧基-6-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率35.7%。 MSm/z(M): 302.71。 'H-NMR(DMSO), 5(ppm):3.82(3H，s)， 6.88(1H，s)， 7.02-7.13(3H，m), 7.86(1H，d), 8.03(2H,d), 11.62(1H,s)。
实施例54: 4'-氯-5-氯-6-羟基黄酮
3mmol4，-氯-6-羟基黄酮和3mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率29.1%。 MSm/z(M): 307.13。 iH-NMR(DMSO), S (ppm):7.02(lH,s), 7.17(2H,d， m)， 7.69(2H，d), 7.83(1H,d)， 8.13(2H，d), 11.60(1H,s)。
实施例55: 2，-氟-5，7-二氯-6-羟基黄酮
4mmo1 2'-氟-6-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率33.2%。 MSm/z(M): 325.12。 ^-NMR(DMSO)， S(ppm):6.78(lH，s), 7.42國7.50(2H， m), 7.63(1H，m)， 7.98(1H,t), 8.05(1H,s)。 实施例56: 2'-甲基-5，7-二氯-6-羟基黄酮
4mmo1 2'-甲基-6-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于1 OOmL 二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率45.0%。 MSm/z(M): 321.15。 'H-NMR(DMSO), S(ppm):2.51(3H，s)， 6.67(1H,s)， 7.59(2H,m)， 7.52(1H,t), 7.70(1H,d), 8.10(1H，s)。
实施例57: 2'-氯-5，7-二氯-6-羟基黄酮
4mmol2，-氯-6-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率40.8%。 MSm/z(M): 341.57。 iH-NMR(DMSO), S (ppm):6.67(lH,s)， 7.52-7.60(2H, m), 7.71(1H,m)， 7.84(1H,d)， 8.12(1H，s)。 实施例58: 2，-硝基-5,7-二氯-6-羟基黄酮
4mmo1 2'-硝基-6-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于1 OOmL 二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率29.5%。 MSm/z(M): 352.13。 'H-NMR(DMSO),
14S (ppm):6.68(lH，s)， 7.49-7.58(2H, m), 7.66(1H,m), 7.80(1H,d), 8.06(1H,s)。 实施例59: 4，-甲氧基-5,7-二氯-6-羟基黄酮
4mmol4'-甲氧基-6-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷 中，回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重 结晶，得到白色固体，产率38.6%。 MSm/z(M): 337.15。 'H-NMR(DMSO)， S (卯m):3.77(3H，s)， 6.58(1H，s), 7.52(2H，m)， 7.77(1H，d)， 7.74(1H，d), 8.15(1H,s)。
实施例60: 4'-氯-5,7-二氯-6-羟基黄酮
4mmol4，-氯-6-羟基黄酮和9mmol氯代硫酰氯溶于100mL二氯甲烷中， 回流24小时，抽滤，水洗，干燥后蒸除溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶， 得到白色固体，产率41.3%。 MSm/z(M): 341.57。 'H-NMR(DMSO), S (ppm):6.91(lH,s)， 7.82(2H，m), 7.90(1H，d), 7.98(1H,d), 8.07(1H,s)。 实施例61
下述实验说明本发明化合物对二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集的 抑制作用。
动物家兔，3-5kg,雌雄兼用；
仪器SHANDAPA-196型血小板聚集仪；
药品配置方法取40mL甲醇，60M10.9y。生理盐水混合配成标准溶液， 精确秤取lmg样品(精确至O.Olmg)，用标准溶液稀释至浓度为lmg/mL 左右的溶液备用。ADP溶解在生理盐水(250uM)。
实验方法在50mL塑料试管中加入4mL3.8y。枸橼酸钠水溶液，用酒 精仔细擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士 林，割开血管，用预备试管收集36mL血，使血混合均匀，以900转/min 离心8-10min，分离出上清血浆PRP(富含血小k血浆)，继而以3500转/min 离心8-10min，分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。精密吸取250uLPRP 加入聚集管中，向聚集管中加入含有药品的40%甲醇水溶液20uL，将分别 注有250uL的PPP和PRP血浆的聚集管在37±0.01 。C预热5min，以PPP250uL 调零，再向比色杯中加入10uL二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集，于37。C 搅拌条件下，绘制曲线，测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂做对照， 计算血小板聚集抑制率。聚集抑制率=(空白对照聚集抑制率一样品聚集抑 制率)/空白对照聚集抑制率><100%。
本发明的化合物进行该实验时，表明有抑制ADP诱导血小板聚集的 作用。部分样品抑制率列表如下
样品名剂量抑制率(％)
2'-甲基-6-羟基黄酮lxlO陽45.09
2'-氯-5，7-二氯-6-羟基黄酮64.35
2'-甲基-5-氯-6-羟基黄酮1x10"44.73
2'-硝基-6—羟基黄酮斗60.87
4'-甲氧基-7-羟基黄酮WO.468.32
2'-硝基-8-溴-7-羟基黄酮斗68.672'-氯-8-溴-7-羟基黄酮72.56
2'-氟-8-溴-7-羟基黄酮85.66
4'-氯-8-氯-7-羟基黄酮斗51.97
阿斯匹林斗38.97
空白组25.32
实施例62
下述实验说明本发明化合物对胶原诱导血小板聚集的抑制作用。 动物家兔，3-5kg,雌雄兼用。
药品配置方法取90mL甲醇、10mLDMSO混合配成标准溶液I 。取 80mL甲醇、20mLDMSO混合配成标准溶液。精确秤取样品(精确至O.OOlg ), 用标准溶液I溶解，分别配成浓度为30umol/mL、 10umol/mL、 3umol/mL、 lumol/mL的溶液备用，对于在标准溶液I中难溶的样品用标准溶液II溶解， 配成浓度为10umol/mL、 3謹ol/mL、 lumol/mL的溶液备用。阳性对照阿 司匹林也用标准溶液I和标准溶液II分别配成如上浓度。
实验方法在10mL塑料试管中加入lmL3.8。/。枸橼酸钠水溶液，用酒 精仔细擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士 林，割开血管，用预备试管收集9mL血，使血混合均匀，以900转/min离 心8-10min,分离出上清血浆PRP(富含血小板血浆)，继而以3500转/min 离心8-10min,分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。以PPP调零，精密 吸取200uLPRP加入比色杯中，向比色杯中加入样品溶液20uL，在37士0.0rC 孵育2min后，再向比色杯中加入20uL胶原诱导血小板聚集，于37。C搅拌 条件下，绘制曲线，测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂做对照，以阿 司匹林为阳性对照，计算样品抗血小板聚集活性的ICso值。
样品名IC50 (mol/L)
2'-甲基-6-羟基黄酮1.23xl(T4
2'-氯-5，7-二氯-6-羟基黄酮
2'-甲基-5-氯-6-羟基黄酮1.5。xl0-4
2'-硝基-6-羟基黄酮1.67xl(T4
4'-甲氧基-7-羟基黄酮3.55x10-4
2，-硝基-8-溴-7-羟基黄酮2.34x10-4
2'-氯-8-溴-7-羟基黄酮
2'-氟-8-溴-7-羟基黄酮1.66x10—4
4'-氯-8-氯-7-羟基黄酮
阿斯匹林
本发明的化合物进行该实验时，表明有抑制胶原诱导血小板聚集的作用。
1权利要求
1. 一种如式I、II所示的羟基黄酮衍生物化合物其中R1，R2，R3，R4，R5相同或不同，是H，卤素，OH，CF3，NO2，NH2，CH3，OCH3R’，R”相同或不同，是H，卤素，CH2OH，COOH，CH2Cl。
2. —种权利要求1所述的化合物，当R', R"相同时，均是H或Br或Cl。
3. —种权利要求1所述的化合物，当R', R"不同时，R，是Br或CI, R" 是H
4. 一^权利要求2所述的化合物，它选自2'-氟-7-羟基黄酮2'-甲基-7-羟基黄酮2'-氯-7-羟基黄酮2'-硝基-7-羟基黄酮4'-甲氧基-7-羟基黄酮4'-氯-7-羟基黄酮；2'-氟-6，8-二溴-7-羟基黄酮2，-甲基-6，8-二溴-7-羟基黄酮2，-氯-6，8-二溴-7-羟基黄酮2'-硝基-6,8-二溴-7-羟基黄酮4'-甲氧基-6,8-二溴-7-羟基黄酮4，-氯-6，8-二溴-7-羟基黄酮；2，-氟-6，8-二氯-7-羟基黄酮2'-甲基-6，8-二氯-7-羟基黄酮2'-氯-6，8-二氯-7-羟基黄酮2，-硝基-6,8-二氯-7-羟基黄酮4'-甲氧基-6,8-二氯-7-羟基黄酮4，-氣-6，8-二氯-7-羟基黄酮；2'-氟-6-羟基黄酮2'-甲基-6-羟基黄酮2'-氯-6-羟基黄酮2，-硝基-6-羟基黄酮4'-甲氧基-6-羟基黄酮 4'-氯-6-羟基黄酮；2'-氟-5，7-二溴-6-羟基黄酮2'-甲基-5,7-二溴-6-羟基黄酮2，-氯-5，7-二溴-6-羟基黄酮2'-硝基-5，7-二溴-6-羟基黄酮4'-甲氧基-5,7-二溴-6-羟基黄酮4'-氯-5,7-二溴-6-羟基黄酮；2，-氟-5,7-二氯-6-羟基黄酮2，-甲基_5，7_二氯_6_羟基黄酮2'-氯-5，7-二氯-6-羟基黄酮2，-硝基-5，7-二氯-6-羟基黄酮4，-甲氧基-5，7-二氯-6-羟基黄酮4，-氯-5，7-二氯-6-羟基黄酮。
5.—种权利要求3的化合物，它选自2'-氟-8-溴-7-羟基黄酮2'-甲基-8-溴-7-羟基黄酮2'-氯-8-溴-7-羟基黄酮2，-硝基-8-溴-7-羟基黄酮4'-甲氧基-8-溴-7-羟基黄酮4'-氯-8-溴-7-羟基黄酮； 2，-氣_8_氯_7_羟基黄酮2，-甲基-8-氯-7-羟基黄酮 2'_氣_8_氯_7_羟基黄酮2'-硝基-8-氯-7-羟基黄酮4'-甲氧基-8-氯-7-羟基黄酮4'-氯-8-氯-7-羟基黄酮；2'-氟-8-氯-7-羟基黄酮2'-甲基-8-氯-7-羟基黄酮2，-氯-8-氯-7-羟基黄酮2，-硝基-8-氯-7-羟基黄酮4'-甲氧基-8-氯-7-羟基黄酮4'-氯-8-氯-7-羟基黄酮；2，-氟-5-溴-6-羟基黄酮2'-甲基-5-溴-6-羟基黄酮2'-氯-5-溴-6-羟基黄酮2'-确基_5-溴-6-羟基黄酮4'-甲氧基-5-溴-6-羟基黄酮4'-氯-5-溴-6-羟基黄酮；2'-氟-5-氯-6-羟基黄酮2'-甲基-5-氯-6-羟基黄酮 2'-氯-5-氯-6-羟基黄酮 2'-硝基-5-氯-6-羟基黄酮 4'-甲氧基-5-氯-6-羟基黄酮 4，-氯-5-氯-6-羟基黄酮。
6. —种药物组合物，其特征在于该组合物含有效量的权利要求1的化合 物或与其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体。
7. 权利要求1所述的化合物在制备抗血小板聚集药物中的应用。
8. 权利要求6所述的药物组合物在制备抗血小板聚集药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及羟基黄酮衍生物及其抗血小板聚集的用途。其结构通式如右所示羟基黄酮衍生物及其类似物药学上适用的酸加成的盐作为血小板聚集抑制剂。在结构式I和结构式II中，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅相同或不同，是H，卤素，OH，CF₃，NO₂，NH₂，CH₃，OCH₃；R’，R”相同或不同，是H，卤素，CH₂OH，COOH，CH₂Cl。本发明的这类化合物的合成方法使用Baker Venkataraman重排及浓硫酸环合等方法制备。本发明的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产，相对于天然的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有镇痛、抗炎、抗凝血活性，是一种抗血小板聚集药物。
文档编号C07D311/00GK101475552SQ200910010319
公开日2009年7月8日 申请日期2009年2月9日 优先权日2009年2月9日
发明者洋 刘, 刘晓平, 宋爱华, 洪秀云, 王世辉, 春 胡, 黄二芳 申请人:沈阳药科大学