黄芩素咖啡因共晶、其制备方法、药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域，尤其涉及黄芩素咖啡因共晶、其制备 方法、药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 黄芩素（Baicalein)的化学名为：5, 6, 7-三羟基黄酮，其化学结构式如下：
[0004] 黄芩素作为黄酮类化合物，具有抗菌、抗病毒、保肝、利胆、利尿、抗癌等多种药理 作用，目前，在临床上主要用于抗菌消炎和抗感染。但由于黄芩素水溶性很差，口服吸收差， 大大限制了它的临床应用。
[0005] 药物共结晶是指药物活性成分（API, active pharmaceutical ingredient)分子 与其他生理上可接受的酸、碱、盐及非离子化合物分子以氢键、31-31堆积作用、范德华力和 其他非共价键相连而结合在同一晶格中。
[0006] 与多晶型及盐类等其他固体形态相比，共结晶在一些药物的研发过程中有着更大 的优势。首先，与多晶型相比，不同晶型的溶解度差异通常不会超过2倍，而共结晶的溶解 度变化可达几十倍。其次，与盐类相比，成盐要求化合物至少有一个离子化的中心，而药物 共结晶中的各个组份可以是中性分子，而潜在的用来和API形成共结晶的分子也很多，这 些物质可能包括食品添加剂、防腐剂、药用辅料、矿物质、维生素、氨基酸以及其他活性分 子，甚至可以是其他的API。因此，对于没有离子化中心的黄芩素来说，共结晶是一种较为理 想的固体形态。
[0007] 迄今为止，在专利CN 103848803A中报道了黄芩素和烟酰胺的一种共结晶，共结 晶的溶解度相比黄芩素本身提高了 2倍左右。我们通过研究发现了一种黄芩素的新的共结 晶：黄零素咖啡因的共结晶。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一在于：提供一种黄芩素溶出速率高，可提高生物利用度的黄芩 素咖啡因共晶。
[0009] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0010] 黄芩素咖啡因共晶，所述黄芩素咖啡因共晶在X-射线粉末衍射下，在衍射角2 Θ 为 3· 55、6· 20、7· 09、9· 53、KX 62、12. 43、14. 46、16. 60、17. 76、18. 96 度处具有特征峰，误差 为±0. 2度。
[0011] 作为一种改进，所述黄芩素咖啡因共晶的差示扫描量热分析图谱在208. 2±0. 2°C 有特征熔融峰。
[0012] 作为一种改进，所述黄芩素咖啡因共晶的红外图谱至少在3320011^3115011^ 1699cm \ 1644cm \ 1588cm \ 1553cm \ 1474cm \ 1450cm \ 1421cm \ 1366cm \ 1328cm \ 1273cm \l239cm \ll87cm \ll66cm \ll01cm \l073cm \ 1033cm \896cm \857cm \ 798cm \763cm \684cm \614cm \578cm \489cm 1 处具有特征峰。
[0013] 作为一种改进，所述黄芩素咖啡因共晶的拉曼图谱至少在1666011^1618011^ 1605cm \ l582cm \ l508cm \ l459cm \ l334cm \ l256cm \ 100 6cm \ 623cm \ 559cm \ 491cm 1处具有特征峰。
[0014] 作为一种改进，所述黄芩素咖啡因共晶的热失重分析图谱在加热至315. 0°C失重 97%〇
[0015] 作为一种改进，所述黄芩素咖啡因共晶为单斜晶系，空间群为P27C，晶胞参数为
[0016] 作为一种改进，所述黄苳素咖啡因共晶分子中，黄苳素和咖啡因的摩尔比为2:1。
[0017] 本发明的目的之二在于：提供一种简单易行，重现性好的黄芩素咖啡因共晶的制 备方法。
[0018] 所述制备方法包括以下步骤：
[0019] a.将黄芩素和咖啡因溶解于有机溶剂中，形成黄芩素咖啡因溶液；
[0020] b.对所述黄芩素咖啡因溶液进行结晶处理，形成黄芩素咖啡因的共结晶溶液体 系；
[0021] c.从所述共结晶溶液体系中分离得到黄芩素咖啡因共晶。
[0022] 作为一种改进，所述步骤c包括：
[0023] Cl对所述共结晶溶液体系进行过滤，获得黄芩素咖啡因共晶；和/或
[0024] c2对所述共结晶溶液体系进行离心，获得黄芩素咖啡因共晶；和/或
[0025] c3对所述共结晶溶液体系进行加热，蒸发去除所述有机溶剂，获得黄芩素咖啡因 共晶。
[0026] 作为一种改进，步骤a中，将所述黄芩素和咖啡因按摩尔比4:1-1:4溶解于所述有 机溶剂中。
[0027] 优选的，步骤a中，所述黄芩素和咖啡因按摩尔比2:1溶解于所述有机溶剂中。
[0028] 作为一种改进，步骤b中，通过缓慢挥发去除所述有机溶剂，从而形成黄芩素咖啡 因共晶。
[0029] 作为一种改进，步骤b中，所述结晶处理包括向所述黄芩素咖啡因溶液中添加晶 种。
[0030] 作为一种改进，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲乙 酮、水中的一种或两种以上的混合物。
[0031] 本发明的目的之三在于：提供一种药物组合物，所述药物组合物包括上述黄芩素 咖啡因共晶以及药学上可接受的载体。
[0032] 本发明的目的之四在于：提供黄芩素咖啡因共晶在防治神经系统疾病、防治心脑 血管系统疾病、炎症及免疫系统疾病、代谢性疾病、老年性疾病及细菌和病毒感染疾病的药 物中的应用。
[0033] 由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
[0034] 本发明提供的黄芩素咖啡因共晶，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现 性好，且较黄芩素本身具有较显著提高的溶出速率和较高的生物利用度。本发明发现黄芩 素本身和黄芩素咖啡因共晶两种固体形态在生物体内存在吸收差异，其中共晶的血药浓度 大于黄芩素原料本身，具有很强的现实应用价值。
【附图说明】
[0035] 图1是实施例1提供的黄芩素咖啡因共晶的X-射线粉末衍射（XRPD)图；
[0036] 图2是实施例1提供的黄芩素咖啡因共晶的热失重分析（TG)图；
[0037] 图3是实施例1提供的黄芩素咖啡因共晶的差示扫描量热分析（DSC)图；
[0038] 图4是实施例1提供的黄芩素咖啡因共晶的红外光谱（IR)图；
[0039] 图5是实施例1提供的黄芩素咖啡因共晶的拉曼光谱（Raman)图；
[0040] 图6是黄芩素本身以及黄芩素咖啡因共晶的粉末溶出速率曲线图；
[0041] 图7是黄芩素大鼠口服（121mg/kg)后不同时间血液中药物浓度曲线图；
【具体实施方式】
[0042] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对 本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并 不用于限定本发明。
[0043] 实施例1
[0044] 将黄芩素0.1 mmol和咖啡因0. 05mmol按化学计量比2:1加入到丙酮（3毫升）和 水（1毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到黄芩素咖啡因共 晶。
[0045] 实施例2
[0046] 将黄芩素0.1 mmol和咖啡因0. 05mmol按化学计量比2:1加入到甲乙酮（3毫升） 和水（1毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到黄芩素咖啡因共 晶。
[0047] 实施例3
[0048] 将黄芩素0.1 mmol和咖啡因0. 05mmol按化学计量比2:1加入到四氢呋喃（2毫 升）和乙腈（2毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到黄芩素咖 啡因共晶。
[0049] 实施例4
[0050] 将黄芩素0.1 mmol和咖啡因0. 05mmol按化学计量比2:1加入到甲醇（2毫升）和 乙腈（2毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到黄芩素咖啡因共 晶。
[0051] 实施例5
[0052] 将黄芩素 0.1 mmol和咖啡因 0. 05mmol按化学计量比2:1加入到4毫升甲醇中，完 全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到黄芩素咖啡因共晶。
[0053] 实施例6
[0054] 将黄芩素 0.1 mmol和咖啡因 0. 05mmol按化学计量比2:1加入到4毫升甲醇中，完 全溶解后，再在4°C条件下缓慢挥发，得到黄芩素咖啡因共晶。
[0055] 实施例7
[0056] 将黄芩素 0.1 mmol和咖啡因 0. 05mmol按化学计量比2:1加入到甲醇（2毫升）和 乙腈（2毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在4°C条件下缓慢挥发，得到黄芩素咖啡因共 晶。
[0057] 实施例8
[0058] 将黄芩素 0.1 mmol和咖啡因 0. 025mmol按化学计量比4:1加入到丙酮（3毫升） 和水（1毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到黄芩素咖啡因共 晶。
[0059] 实施例9
[0060] 将黄芩素0. 025mmol和咖啡因0.1 mmol按化学计量比1:4加入到乙醇（2毫升） 和乙腈（2毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，