得到黄芩素咖啡因 共晶。
[0061] 本发明提供的黄芩素咖啡因共晶，通过X-射线粉末衍射（XRPD)、热失重分析 (TG)、差示扫描量热分析（DSC)、红外（IR)以及拉曼（Raman)等固态方法表征。
[0062] 对实施例1制得的黄芩素咖啡因共晶固体样品进行X-射线粉末衍射分析， 其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8 advance型的衍射仪，采用Cu-Ka射线 Cl = 1,5418 ?)，电压为40千伏，电流为40毫安，步径：0. 02度，每步用时0. 1秒。其分析 结果见附图1。
[0063] 对实施例1制得的黄芩素咖啡因共晶固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰 科学仪器有限公司TG20F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10摄氏度/分钟。其分 析结果见附图2。
[0064] 对实施例1制得的黄芩素咖啡因共晶固体样品进行差示扫描量热分析，其采用美 国铂金埃尔默公司的DSC 8500差示量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分 钟。其分析结果见附图3。
[0065] 对实施例1制得的黄芩素咖啡因共晶固体样品进行红外光谱分析，其采用美 国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为： 4000-350^111波数。其分析结果见附图4。
[0066] 对实施例1制得的黄芩素咖啡因共晶固体样品进行拉曼光谱分析，其采用美国热 电公司的DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为：3500-50cm 1波数。其分析结果见 附图5。
[0067] 实施例10
[0068] 黄芩素咖啡因共晶与黄芩素本身的溶出速率比较
[0069] 受试样品来源：黄芩素咖啡因共晶由本发明提供的方法制备；黄芩素原料购买于 上海波以尔化工有限公司，纯度大于99 %。
[0070] 实验方法：将黄芩素咖啡因共晶以及黄芩素原料本身研磨后过100目筛，准确称 量5毫克黄苳素，及具有相应含量的黄苳素咖啡因共晶7毫克，分别溶于15毫升溶出介质 中，每隔一段时间取0.2毫升溶液，经水相微孔滤膜过滤，用高效液相监测各个时间点的溶 液浓度，最终得到原料及共晶的粉末溶出速率曲线。
[0071] 溶出条件：仪器：微量溶出仪
[0072] 溶出介质：pH 2. 0的0· 5%的吐温水溶液
[0073] 搅拌速度：75转/分钟
[0074] 溶出温度：37摄氏度
[0075] 取样时间：5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120, 150, 180 分钟
[0076] 液相条件：仪器：安捷伦1260
[0077] 流动相：甲醇：0. 05%磷酸水溶液=70:30
[0078] 柱温：30摄氏度
[0079] 流速：1 _升/分钟
[0080] 实验结果：
[0081] 图6 :黄芩素咖啡因共晶以及黄芩素本身的粉末溶出曲线。
[0082] 显然，本发明提供的黄芩素咖啡因共晶比黄芩素本身具有更好的溶出性能，且其 最大溶出浓度超过黄芩素原料本身的3倍以上。
[0083] 实施例11
[0084] 黄芩素原料、黄芩素和咖啡因的物理混合物、以及黄芩素咖啡因共晶在体内的吸 收特征和血药浓度特征：
[0085] 对清洁级大鼠胃内分别给予黄芩素固体原料药粉末、黄芩素和咖啡因的物理混合 物粉末、黄芩素咖啡因共晶粉末的悬浮液（12mg/mL)，给药剂量为121mg/kg，在给药后不同 时间点内抽取大鼠动脉血测定黄芩素含量。如图7所示，结果证明：黄芩素原料药与共晶在 口服同样剂量的条件下，血液中的药物浓度和达到高峰浓度的时间不同，其中共晶的血药 浓度明显高于原料药粉末以及物理混合物的血药浓度。
[0086] 所述药物组合物的配方包含黄芩素咖啡因共晶以及药学上可接受的载体，所述可 接受的载体包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。
[0087] 稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维 素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等。
[0088] 润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等。
[0089] 粘合剂可以是淀粉衆、糊精、糖衆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶衆、明 胶浆、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
[0090] 崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十^烷基横酸纳等。
[0091] 润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇 等。
[0092] 根据药物组合物的剂型选用不同的载体进行组合，药物组合物与几种载体混合后 可制成片剂、胶囊、颗粒剂等不同的剂型，该药物组合物的片剂、胶囊、颗粒剂等剂型的制备 方法与本领域常规的片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型的制备方法相同。
[0093] 由于黄芩素原料本身具有防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、炎症、免疫系统 疾病、代谢性疾病、老年性疾病及细菌和病毒感染疾病的药物中的作用，本发明提供的黄芩 素咖啡因共晶在防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、炎症、免疫系统疾病、代谢性疾病、 老年性疾病及细菌和病毒感染疾病的药物中的应用在此不再赘述。
[0094] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 黄芩素咖啡因共晶，其特征在于，所述黄芩素咖啡因共晶在X-射线粉末衍射下，在 衍射角 2 0 为 3. 55、6. 20、7. 09、9. 53、10. 62、12. 43、14. 46、16. 60、17. 76、18. 96 度处具有特 征峰，误差为±0. 2度。2. 如权利要求1所述的黄芩素咖啡因共晶，其特征在于，所述黄芩素咖啡因共晶的差 示扫描量热分析图谱在208. 2 ±0. 2°C有特征熔融峰。3. 如权利要求1所述的黄芩素咖啡因共晶，其特征在于，所述黄芩素咖啡因共晶 的红外图谱至少在 3320cm\3115cm^1699^11 ^1644^11 ^1588011 ^1553^11 ^1474^11 \ 1450cm\l421cm\l366cm\l328cm\l273cm\l239cm\ll87cm\ll66cm\ll01cm\ 1073cm\ 1033cm\896cm\857cm\798cm\763cm\684cm\614cm\578cm\489cm1 处具 有特征峰。4. 如权利要求1所述的黄芩素咖啡因共晶，其特征在于，所述黄芩素咖啡因共晶 的拉曼图谱至少在 1666cm\ 1618cm\ 1605cm\ 1582cm\ 1508cm\ 1459cm\ 1334cm\ 1256cm1UOOecm\623cm\559cm\491cm1 处具有特征峰。5. 如权利要求I所述的黄芩素咖啡因共晶，其特征在于，所述黄芩素咖啡因共晶的热 失重分析图谱在加热至315. 0°C失重97%。6. 如权利要求1所述的黄芩素咖啡因共晶，其特征在于，所述黄芩素咖啡因 共晶为单斜晶系，空间群为PSi/c，晶胞参数为：a= 24.669(3)A;b= 4.5593(5): 盖；:?: = 28.26/(J) /\ ;a= 90。； 0 = 90. 320 (8)。；y= 90。；晶胞体积为 3179.24A307. 如权利要求1-6任一项所述的黄芩素咖啡因共晶的制备方法，其特征在于，包括如 下步骤： a. 将黄芩素和咖啡因溶解于有机溶剂中，形成黄芩素咖啡因溶液； b. 对所述黄芩素咖啡因溶液进行结晶处理，形成黄芩素咖啡因的共结晶溶液体系； c. 从所述共结晶溶液体系中分离得到黄芩素咖啡因共晶。8. 根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、 四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲乙酮或水中的一种或两种以上的混合物。9. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-6任一项所述的黄 芩素咖啡因共晶以及药学上可接受的载体。10. 如权利要求1-6任一项所述的黄芩素咖啡因共晶在防治神经系统疾病、心脑血管 系统疾病、炎症、免疫系统疾病、代谢性疾病、老年性疾病及细菌和病毒感染疾病的药物中 的应用。
【专利摘要】本发明属于化学药物及结晶工艺技术领域，尤其涉及黄芩素咖啡因共晶、其制备方法、药物组合物及其应用。本发明运用X-射线粉末衍射分析、热失重分析、差示扫描量热分析等手段对黄芩素咖啡因共晶进行了全面表征，发现黄芩素咖啡因共晶具有更加优良的溶出速率和生物利用度。本发明提供的黄芩素咖啡因共晶的制备方法简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标共晶。
【IPC分类】A61K31/522, A61P31/04, C07D311/30, C07D473/12, A61P25/00, A61P31/12, A61P29/00, A61P37/02, A61P3/00, A61P9/00, A61K31/352
【公开号】CN105218500
【申请号】CN201510733116
【发明人】朱理平, 梅雪锋, 朱冰清, 王建荣
【申请人】诸城市浩天药业有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年11月2日