一种制备黄芩素的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学和药物化学领域，即一种制备常用抗病毒和抗菌消炎药物和 药效活性成分黄芩素的方法。
【背景技术】
[0002] 黄苳素，又名黄苳苷元，英文名：Baicalein,化学名为：5, 6, 7-三羟基黄酮。黄 零素是中药黄零（ScutellariabaicalensisGeorge)、木蝴蝶（Oroxylumindicum)中的 重要药效活性成分，具有显著的抗氧化、抗炎、抗变态反应、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种 药理活性，其结构修饰的衍生物也显示了较好的生物活性及药用前景（Wang,Yu-nong; Jin,Ye-zhi;Dong,Ying-ying;ffu,Ying;Hao，Yu.Researchdevelopmentof Scutellariabaicalensisanditsextractsagainstinfluenzavirusinfection, XiandaiShengwuyixueJinzhan(2014)， 14(27)， 5365-5369;Yun，Ba〇-yi;Zhou, Lei;Xie,Kun-peng;Wang，Ye-ju;Xie,Ming-jie.Antibacterialactivityand mechanismofbaicalein,YaoxueXuebao(2012)， 47(12)， 1587-1592 ；Kim,KyunHa; Park,Young-Don;Park,Heejin;Moon,Keum-〇k;Ha,Ki-Tae;Baek，Nam-In;Park, Cheon-Seok;Joo，Myungsoo;Cha，Jaeho.Synthesisandbiologicalevaluationof anovelbaicaleinglycosideasananti-inflammatoryagent,EuropeanJournalof Pharmacology(2014)，744，147-156;等等)。
[0003]目前，临床治疗使用的黄芩素是从天然或人工栽培的药用植物黄芩或木蝴蝶中提 取分离得到的。由于黄芩素在原药材中含量一般均很低，通常都采用直接酸水解、热裂解、 酶催化水解等方法将来源较为广泛的黄芩苷制备成黄芩素（Dong，Li-Li;Fu，Yu-Jie; Zu,Yuan-Gang;Luo,Meng;Wang，Wei;Li,Chun-Ying;Mu,Pan-Song.Anenhanced preparationandpurificationofthemajorantioxidantsbaicaleinandwogonin fromScutellariaeradix,FoodChemistry(2012), 133(2), 43〇-436)〇
[0004]由于化学合成法制备黄芩素可以避免占用耕地降低成本，并有利于提高药物 质量，因此也受到国内外药学工作者的重视。2003年，中国台湾学者李安荣等报道的 以3, 4, 5-三甲氧基苯酚为原料，通过与肉桂酰氯缩合后得到查尔酮后，再经氧化环合 与脱甲基等四步反应合成得到了黄苳素（Huang，HWen-Hsin;Chien，Pei-Yu;Yang， Ching-Huey;Lee,An-Rong.NovelsynthesisofflavonoidsofScutellaria baicalensisGeorgi.Chemical&PharmaceuticalBulletin(2003)， 51(3)， 339-340; Huang,ffen-Hsin;Yang,Ching-Huey;Chien，Pei-Yu;Lee,An-Rong.Synthesisof 5, 6, 7-trimethoxyflavoneasakeyintermediateforthepreparationofbaicalein. ChinesePharmaceuticalJournal(Taipei,Taiwan) (2003)，55 (2)，101-107)〇 该法 效率较高，基本具备生产应用的潜力，但是其合成原料来源均多受限，难以生产应用。2014 年，Xu，Bei-hua等以间苯三酚为起始原料，经过乙酰化、酯缩合反应制得白杨素，然后再进 行Ebls氧化得到黄零素（Xu，Bei-hua;Zhou，Hui-yan;Wo，Lian-qun.Synthesisof baicalein,GuangzhouHuagong(2014)，42(9)，68-69，73)，但是该法制备工艺要求的 技术条件较高，甚至较苛刻，多步反应收率却很低，只适合实验室制备时应用，完全不适合 生产应用。另外，同年Jing，Linlin等以白杨素为原料，经甲基化、溴代、甲氧基取代、脱 甲基以及重排反应制备得到黄苳素（Jing,Linlin;Fan,Xiaofei;Ma,Huiping;Fan, Pengcheng;Jia,Zhengping.Convenientsynthesisofbaicalein,ZhongguoYiyao GongyeZazhi(2014)，45(10)，916-918)，但是由于白杨素来源也很有限，且其价格较 高，因此该法制备黄芩素的效率与成本也颇高。
[0005] 本人研究小组在对黄芩素类化合物的化学合成制备方法及工艺进行的较长时间 广泛研究的基础上，以全新的制备方法与工艺路线，实现了对其高效的化学合成。该新的合 成方法工艺所使用的原料试剂价廉易得，各步反应收率高，易于操作，安全，制备黄芩素的 总收率达56%左右(均以起始原料苯酚计)。鉴于黄芩素的极高药用价值，该新合成方法与 工艺将具有很高的工业应用价值和经济价值。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种制备抗病毒和抗菌消炎药物黄芩素的方法。该方法以苯酚为起 始原料，经过以下式所示的5-6步反应操作实现黄芩素化学合成制备。
[0007]
[0008] 本发明方法按如下步骤进行： (1) 原料苯酚在反应溶剂中于室温下经溴代反应制得化合物3，
(2) 化合物3在甲醇钠甲醇溶液中和亚铜盐催化下进行甲氧基取代反应制得化合物4，
(3) 化合物4与醋酸或醋酐经付克酰化反应制得化合物5，
(4) 化合物5与苯甲醛在酸或碱催化下缩合脱水，制得化合物6， .式,.
：哭： (5) 化合物6在DMSO中和碘催化下发生选择性脱甲基和氧化环合反应制备得到化合物 7，
(6) 化合物7经脱甲基反应制备得到化合物1，即黄芩素，
[0009] 所述步骤（1)中溴代反应所用反应溶剂是石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿，或甲 醇、乙醇、醋酸或其与水的混合溶液；溴化剂是单质溴、无机溴盐溴化钠、溴化钾或溴化胺在 酸性条件下经氧化剂氧化产生、或由双氧水与氢溴酸混合产生，反应时间2-8小时。 所述步骤（2)中的亚铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、或氯化铜、溴化铜中一个与甲醇钠反 应产生，反应温度为80-120°C，反应时间3-8小时。
[0010] 所述步骤（3)中乙酰化试剂为醋酸或醋酐，路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水四氯 化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应溶剂是石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，反应 温度为50-90°C，反应时间6-36小时。
[0011] 所述步骤（4)在酸性条件下进行时，反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸或醋酐，缩合剂是 三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸、醋酐中的一种，反应温度30-120Γ，反应时 间6-24小时；在碱性条件下进行时，反应溶剂为甲醇、乙醇或水，催化剂为氢氧化钠或氢氧 化钾，反应温度为室温，反应时间12-36小时。6、所属步骤（5)所述氧化环合反应的反应温 度为100-180°C，反应时间6-12小时。
[0012] 所述步骤（5)氧化环合反应在碘/二甲亚砜体系中进行，反应温度为100-180°C， 反应时间6-24小时。
[0013] 所述步骤（6)中脱甲基试剂是盐酸吡啶、溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水 三氯化铝，反应需在隔氧条件下进行；使用盐酸吡啶时，反应温度为160-200°C，反应时间 6-10小时；使用溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水三氯化铝的二氯甲烷溶液时，反应 温度为30-120°C，反应时间6-24小时。
[0014] 所述步骤（3)和（4)可以在酸性条件下一锅煮制备即得到化合物6。
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[0016] 本发明方法中化合物4与肉桂酸在路易斯酸催化条件下反