一种合成n-叔丁氧羰基哌嗪的新方法
【专利说明】一种合成仏叔丁氧羰基脈嗪的新方法
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技术领域： 本发明属于药物中间体合成领域，涉及了一种乂叔丁氧羰基哌嗪的合成方法。
[0002]
【背景技术】： A叔丁氧羰基哌嗪属于哌嗪类单取代化合物，哌嗪单取代化合物由于其特殊的结构成 为众多药物合成中的关键中间体，广泛应用于镇咳药、抗过敏药、抗精神病类药物、抗菌药 物等领域。因此，合成哌嗪类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。
[0003] 目前合成A叔丁氧羰基哌嗪的方法较多，其中专利W02012048894介绍了一种 将二碳酸二叔丁酯滴加在过量的无水哌嗪中，反应结束后浓缩溶剂，水洗、过滤、萃取、干 燥、浓缩得产品A叔丁氧羰基哌嗪，这样不可避免的有部分哌嗪两端都被叔丁氧羰基保 护起来，不仅乂叔丁氧羰基哌嗪的收率低，还降低了原料无水哌嗪的利用率。同时专利 CN20101059535报道了以乙二醇胺为原料，用氯化苄先保护胺，再将经取代、氨解、成环得到 单保护的哌嗪，再与二碳酸二叔丁酯反应，再脱苄基得产品。这种方法虽然提高了哌嗪N上 的选择性，但是反应步骤多，合成工艺复杂，增加了成本，并且使用了有毒性的氯化亚砜，不 利于大规模工业化生产。因此开发一种合成方法简单，选择性好的工艺是本发明的关键问 题。
[0004] 本发明针对哌嗪两端N上都被叔丁氧羰基保护这一问题，提供了一种，叔丁氧羰 基哌嗪合成的新方法，将无水哌嗪先做成哌嗪二盐酸盐的形式，之后将哌嗪二盐酸盐与无 水哌嗪混合做成哌嗪单盐酸盐，再与二碳酸二叔丁酯反应，得到产品乂叔丁氧羰基哌嗪。 此合成路线提高了哌嗪N上的选择性，同时又避免了原料无水哌嗪的浪费，未反应的哌嗪 盐酸盐还可以回收，该合成路线产品收率高，纯度好，为实施大规模化工业生产提供了技术 支持。
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【发明内容】
： 本发明的目的是针对现有技术上的不足提供了一种乂叔丁氧羰基哌嗪合成方法，可 通过如下技术方案实现：
具体步骤为： 第一步向无水哌嗪的乙醇溶液加浓盐酸得哌嗪二盐酸盐。
[0006] 冰浴下，向无水哌嗪（1当量）的乙醇溶液中慢慢滴加浓盐酸（2当量)，析出固体， 过滤得哌嗪二盐酸盐，产率定量。
[0007] 第二步将哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪在无水乙醇中回流，得哌嗪单盐酸盐。
[0008] 将哌嗪二盐酸盐（1当量）与无水哌嗪（1当量）在无水乙醇中回流1h，固体溶解， 得哌嗪单盐酸盐。
[0009] 第三步哌嗪单盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应得，叔丁氧羰基哌嗪。
[0010] 50°C水浴条件下，向哌嗪单盐酸盐的乙醇中慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（2当量)， 保温反应5h，冷却至室温，过滤回收盐酸盐，真空浓缩滤液，水洗，过滤，滤液用二氯甲烷萃 取两次，合并有机相，无水MgS04干燥，浓缩得乂叔丁氧羰基哌嗪，产率76. 0%。
[0011] 本发明的有益效果： 由于哌嗪上有两个活性相同的氨基，降低了酰化反应的选择性，所以本专利将无水哌 嗪先做成哌嗪二盐酸盐的形式，之后将哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪混合做成哌嗪单盐酸盐， 再与二碳酸二叔丁酯反应，较之现有技术，提高了反应的选择性，使用了廉价易得的乙醇做 溶剂，反应步骤少，反应时间短，产品收率高、纯度好，后处理简单，同时又可回收哌嗪盐酸 盐，并且溶剂可多次回收套用，降低了生产成本，适用于大规模工业化生产。
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【具体实施方式】： 实施例1 : 冰浴下，向无水哌嗪（1eq)的乙醇溶液中慢慢滴加浓盐酸（2eq)，析出白色固体，过滤 得哌嗪二盐酸盐，滤液套用。将哌嗪二盐酸盐（2.5g，leq)与无水哌嗪（1.3g，leq)在无 水乙醇中回流1h，固体溶解。50°C水浴条件下慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（6.8g，2eq) 保温反应5h，冷却至室温，过滤回收盐酸盐，真空蒸发溶剂，向体系中加入50mL水处理，过 滤，滤液进一步用二氯甲烷（50+30)mL萃取，水相浓缩回收原料哌嗪，合并有机相，用无水 MgS04干燥，真空浓缩得无色油状物，得产品4. 4g，收率76. 0%。
[0013] 实施例2: 冰浴下，向无水哌嗪（1eq)的乙醇溶液中慢慢滴加浓盐酸（2eq)，析出白色固体，过滤 得哌嗪二盐酸盐，滤液套用。将哌嗪二盐酸盐（10g，leq)与无水哌嗪（5.3g，leq)在无 水乙醇中回流1h，固体溶解。50°C水浴条件下慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（27.2g，2eq) 保温反应5h，冷却至室温，过滤回收盐酸盐，真空蒸发滤液，向体系中加入200mL水处理， 过滤，滤液进一步用二氯甲烷（100+50)mL萃取，水相浓缩回收原料哌嗪，合并有机相，用无 水MgS04干燥，真空浓缩得无色油状物，得产品18. 1g，收率76. 9%。
[0014] 实施例3 : 冰浴下，向无水哌嗪（1eq)的乙醇溶液中慢慢滴加浓盐酸（2eq)，析出白色固体，过 滤得哌嗪二盐酸盐，滤液套用。将哌嗪二盐酸盐（30. 0g，leq)与无水哌嗪（15. 8g，leq) 在无水乙醇中回流1h，固体溶解。50°C水浴条件下慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（81.6g，2 eq)保温反应5h，真空蒸发滤液，向体系中加入600mL水处理，过滤，滤液进一步用二氯甲 烷（300+150)mL萃取，水相浓缩回收原料哌嗪，合并有机相，用无水MgS04干燥，真空浓缩得 无色油状物，得产品50. 1g，收率72. 0%。
[0015] 上述虽然对本发明的【具体实施方式】进行了描述，但并非对本发明保护范围的限 制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付 出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
【主权项】
1. 一种合成叔下氧幾基赃嗦的新方法，其合成路线为：具体操作步骤如下： 第一步向无水赃嗦的乙醇溶液加浓盐酸得赃嗦二盐酸盐； 冰浴下，向无水赃嗦（1当量）的乙醇溶液中慢慢滴加浓盐酸（2当量)，析出固体，过滤 得赃嗦二盐酸盐； 第二步将赃嗦二盐酸盐与无水赃嗦在无水乙醇中回流，得赃嗦单盐酸盐； 将赃嗦二盐酸盐（1当量）与无水赃嗦（1当量）在无水乙醇中回流1h，固体溶解，得赃 嗦单盐酸盐； 第Ξ步赃嗦单盐酸盐与二碳酸二叔下醋反应得叔下氧幾基赃嗦； 50°C水浴条件下，向赃嗦单盐酸盐（1当量)的乙醇中慢慢滴加的二碳酸二叔下醋（1当 量)，保溫反应5h，得叔下氧幾基赃嗦。2. 根据权利要求1所述方法，其中，第一步所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、水，无水 赃嗦与浓盐酸的摩尔比为1:2. 0~2. 5,其中优选溶剂为乙醇，无水赃嗦与浓盐酸的优选摩尔 比为1:2。3. 根据权利要求1所述方法，其中，第二步中赃嗦二盐酸盐与无水赃嗦的摩尔比为 1. 0~1. 5:1，其中优选摩尔比为1:1。4. 根据权利要求1所述方法，其中，第立步中反应溫度为50~80。二碳酸二叔下醋与 赃嗦单盐酸盐的摩尔比为1. 0~1. 3:1，其中优选反应溫度为50°C，二碳酸二叔下醋与赃嗦 单盐酸盐的摩尔比为1:1。
【专利摘要】本发明公开了一种<i>N</i>-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法，属于药物中间体合成领域。该合成方法具体包括如下步骤：首先冰浴下向无水哌嗪的乙醇溶液中加浓盐酸，得哌嗪二盐酸盐；然后将哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪混合，得哌嗪单盐酸盐；最后向哌嗪单盐酸盐加二碳酸二叔丁酯（Boc2O），得产品<i>N</i>-叔丁氧羰基哌嗪。较之现有合成路线，本发明具有原料转化率高，生成杂质少，后处理简单等优点。
【IPC分类】C07D295/205
【公开号】CN105237496
【申请号】CN201510706046
【发明人】战付旭, 张启龙, 郑庚修, 庄志远, 杨倩, 刘庆东
【申请人】济南大学
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年10月27日