专利名称：一种野黄芩素的制备方法
技术领域：
本发明属于中药化学成分的制备方法领域，具体涉及一种以黄酮类化合物灯盏乙素为原料通过直接酸水解制备野黄芩素的方法。
背景技术：
灯盖花素(breviscapine)是菊科植物灯盖细辛breviscapus)的提取物，主要由灯盏乙素和灯盏甲素组成，其公认的有效化学成分是灯盏乙素，又名野黄芩苷(Scutellarin),即5,6,4’-三轻基黄酮-7-0-D-葡萄糖醒酸苷。灯盖乙素具有抗血小板聚集、抗脑缺 血和再灌注损伤、抗心肌缺血和再灌注损伤、松弛血管、抑制血管平滑肌肌细胞的增殖、抗肺动脉高压、抗氧化、抗糖尿病等药理作用，临床主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑血管疾病、胎儿宫内生长迟缓、肺心病、糖尿病神经病变、药物性肝损伤等疾病,疗效确切。从20世纪70年代初期起就已开始灯盏乙素的药用研究，但由于其溶解性差，口服生物利用度低，使得其临床应用受到较大限制。目前，灯盏乙素的新剂型的种类已有几十种，但上市的新剂型不多，说明改变剂型并不能真正改变灯盏乙素的溶解性差、吸收差以及生物利用度低的问题。另外，灯盏乙素的结构具有较大的刚性，若水解掉葡萄糖醛酸基团，降低其刚性，可能会改变溶解性，有利于吸收。居文正等(中国临床药理学与治疗学，2006，11 (3): 292-295.)推断，口服的灯盏乙素实为前药，野黄芩素(Scutellarein)才是真正的药效物质基础。同时有研究表明，野黄芩素是灯盏乙素在体内的主要代谢产物(Planta Med.，2007, 73 (4): 363-365.)。车庆明等(中国药学杂志，2007，42 (18): 1418-1421.)报道，口服野黄芩素易于吸收，较之灯盏乙素，体内代谢稳定，其相对生物利用度达到301.8%。显然，野黄芩素的生物利用率要远远高于灯盏乙素。植物中野黄芩素的含量很低，而灯盏乙素的含量较高，因此通过化学反应将灯盏乙素转化为野黄芩素具有重要的研究价值。通常情况下，可采用直接酸或碱水解、热裂解和酶水解等方法将来源较广的黄酮苷转化为黄酮苷元。车庆明(车庆明，中国专利，CN1683357A)使用3 20%的无机酸水溶液加热回流I 48小时水解灯盏乙素得到野黄芩素。李念光等(李念光等，中国专利，CN 101824017A)使用3 8mol/L的无机酸醇溶液加热回流将灯盏乙素水解得到野黄芩素。周玲等(周玲等，中国专利，CN 101586132A ；101585826A ；101591320A)分别使用了酸溶液中加热水解和酸、碱溶液中消化酶水解的方法对灯盏乙素进行水解。丘峰等(丘峰等，中国专利，CN 102618593A)利用黑曲霉对灯盏乙素进行了水解。但以上方法存在反应温度高、反应时间长、收率不高或需要使用有机溶剂等缺点。本发明旨在提供一种直接酸水解法，使反应可在较温和的条件下进行，快速、高收率地得到目标产物，且排除有机溶剂的使用。
发明内容
本发明的目的是克服已有技术的不足，提供一种简捷、快速、高效且环境友好的通过酸直接水解灯盏乙素来制备野黄芩素的方法。本发明制备野黄芩素的方法，包括以下制备过程:
(1)将灯盏乙素加入到无机酸溶液中，使灯盏乙素在无机酸溶液中浓度为0.03
0.08g/mL,在室温下搅拌5 20min ；
(2)往步骤(1)所制得溶液中滴加水，搅拌均匀后，静置冷却，其中水的添加量为每Ig灯盖乙素滴加I 15mL的水；
(3)冷却后，按水与反应液的体积比为I 10的比例将反应液滴入水中并同时搅拌，析出的沉淀即为产物野黄芩素。本发明中所述无机酸为浓硫酸(质量百分比浓度为98%)、浓盐酸(质量百分比浓度为37%)或浓磷酸(质量百分比浓度为85%)。本发明中所述灯盏乙素在酸性条件下发生水解，糖苷键断裂，生成野黄芩素和葡萄糖醛酸。水解过程中，酸的量过少或过多均会导致反应产率大大降低。通过实验筛选，灯盏乙素在无机酸溶液中的浓度为0.03 0.08g/mL时可获得较满意的收率； 本发明中所述步骤(2)中水和灯盏乙素的混合比例为水体积(mL)与灯盏乙素的质量(g)的比为I 15: 1，往步骤(I)所制得的溶液中滴加水的量太多或太少都会导致野黄芩素收率的大大降低。本发明中所述步骤(3)中水的体积为反应液体积的I 10倍，室温下冷却后，将反应液滴入高速搅拌的水中，析出沉淀后抽滤，所得固体即为野黄芩素。水量的大小会影响产物的收率高低。本发明中所述步骤(3)中所述水的温度应为5 60°C。本发明中所述步骤(3)中搅拌速度应为500 2000转/分。本发明中所制得的所得的沉淀产物野黄芩素可以用醇液重结晶，得更高纯度的野黄芩素。本发明中所述重结晶所用的醇液为乙醇或甲醇的水溶液。一般地，抽滤得到的产品已具有较高的纯度，将其用80 95% (质量百分比浓度)的乙醇水溶液或50 70% (质量百分比浓度)的甲醇水溶液重结晶，可以进一步提高产品的纯度。本发明反应结构式如下:
权利要求
1.一种野黄芩素的制备方法，其特征在于包括以下制备过程: 将灯盏乙素加入到无机酸溶液中，使灯盏乙素在无机酸溶液中浓度为0.03 0.0Sg/mL,在室温下搅拌5 20min ； 往步骤(I)所制得溶液中滴加水，搅拌均匀后，静置冷却，其中水的添加量为每Ig灯盏乙素滴加I 15mL的水； 冷却后，按水与反应液的体积比为I 10的比例将反应液滴入水中并同时搅拌，析出的沉淀即为产物野黄芩素。
2.根据权利要求1所述的野黄芩素的制备方法，其特征在于:无机酸为浓硫酸、浓盐酸或浓磷酸。
3.根据权利要求1所述的野黄芩素的制备方法，其特征在于:步骤(3)所述的水的温度为5 60。。。
4.根据权利要求1所述的野黄芩素的制备方法，其特征在于:步骤(3)所述的搅拌速率为500 2000转/分。
5.根据权利要求1所述的野黄芩素的制备方法，其特征在于:所得的沉淀产物野黄芩素用醇液重结晶，得更高纯度的野黄芩素。
6.根据权利要求5所述的野黄芩素的制备方法，其特征在于:重结晶所用的醇液为质量百分比浓度为80 9 5%的乙醇或质量百分比浓度为50 70%的甲醇。
全文摘要
本发明公开了一种野黄芩素的制备方法，该制备方法系以浓硫酸为反应试剂，将其与灯盏乙素在室温下混匀，然后滴加少量水，静置冷却后，将反应体系倒入水中搅拌，析出的沉淀抽滤后即得到野黄芩素。或通过重结晶，得到更高纯度的野黄芩素。与已知的制备方法相比，本发明提供的方法反应时间更短、反应条件较温和且反应过程中不需使用任何有机溶剂，产物野黄芩素收率高、纯度高。
文档编号C07D311/30GK103102337SQ20131002633
公开日2013年5月15日 申请日期2013年1月24日 优先权日2013年1月24日
发明者廖霞俐, 杨波, 易东, 张淼 申请人:昆明理工大学