三羟基黄酮在制备用于治疗或预防腹主动脉瘤的药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及三羟基黄酮在治疗或预防腹主动脉瘤的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 动脉瘤的定义是形态学上的变化，即动脉壁失去了平行性，最终导致瘤体的扩张 和破裂。腹主动脉瘤是其中最为常见的一种，最常见于腹主动脉肾动脉下段，多项研究显示 其诊断标准为最大前后直径超过3cm或大于正常的1. 5倍。
[0003] 腹主动脉瘤的发生发展是一个动态的过程，其主要机制包括氧化应激、炎症反应、 细胞外基质降解、中膜平滑肌细胞凋亡等。探索促进动脉壁从失去平行性到瘤体形成直至 破裂的因素至关重要。影响瘤体形成的因素可能起始于胚胎期，因为动脉壁内的弹性纤 维合成在人体出生后就停止了，因此孕期的胎盘不良因素以及营养的缺乏可能会导致成 人后的腹主动脉瘤发生。除此之外，胚胎期影响平滑肌行为（比如对外界刺激因素的反 应）的各种信号转导通路也有可能参与到疾病的发生中。曾经有观点认为，腹主动脉瘤 其实就是动脉粥样硬化的局部表现，换言之瘤体是继发于斑块产生的。有研究就向这个 传统观点提出质疑，该研究认为腹主动脉瘤患者的主动脉全长都存在异常，动脉粥样硬化 斑块的形成是因为动脉瘤影响了血流动力学的缘故，而非其起始因素。值得注意的是，腹 主动脉瘤和冠心病具有相似的危险因素和病理生理学机制。腹主动脉瘤的组织学特征主 要包括动脉壁全层的变薄扩张、胶原纤维和弹性纤维的降解、炎性细胞的浸润以及平滑肌 细胞的死亡（参见AilawadiG，2003)。目前认为诱导上述病变的主要因素是氧化应激。 活性氧基团（reactiveoxygenspecies，R0S)可以激活自由基敏感性转录因子如AP-1、 AP-2 a、NF-K0等，激活趋化因子如单核细胞趋化蛋白I(monocytechemoattractant protein-1,MCP-1)和白细胞介素8 (interleukin-8,IL-8)、促炎性细胞因子如肿瘤坏死因 子（tumornecrosisfaci〇HhTNF-a)和细胞外基质降解蛋白酶如基质金属蛋白酶 (matrixmetalloproteinases，MMPs)等基因的表达。同时，ROS可以直接导致平滑肌细胞 的凋亡，促进瘤体破裂（参见McCormickML，2007)。
[0004] 血管外科协会（SocietyforVascularSurgery,SVS)已经发布了腹主动脉瘤的 诊断以及治疗指南。腹主动脉瘤的患者常常无症状，偶尔会有腹背部疼痛，有时可能会被腹 部体格检查发现，但是敏感性较低，因此腹主动脉瘤的发现往往是基于偶然性的检查。瘤体 破裂的患者常伴发剧烈腹痛、低血压、休克等表现，体格检查可发现腹部明显膨隆、搏动性 肿块以及Grey-Turner's征（参见ParavastuSC, 2009)。目前，腹主动脉瘤的诊断和评价 主要依靠超声和CT血管成像（computedtomographyangiogram,CTA)，测量指标通常是轴 向的最大直径，标准是最大前后直径超过3cm或大于正常的1. 5倍。
[0005] 腹主动脉瘤一旦确诊，其治疗方案往往取决于瘤体的直径大小及其进展的速度 (自然平均每年增大2-3_)。瘤体介于4. 0-5. 5cm者可以早期手术干预，大于5. 5cm的患者 需要血管外科专家在手术治疗和药物干预方面找到最佳方案。目前指南表明，腹主动脉瘤 患者手术的适应症是最大瘤体直径超过5. 5cm，这主要是基于随机临床试验的结果，瘤体直 径介于3. 0-5. 5cm间的患者，其破裂风险为0-1. 26% ;而大于5. 5cm的患者，风险为27%。 手术治疗手段主要是血管内动脉瘤修补术、开腹动脉瘤修补术，手术适应症的选择主要是 权衡破裂风险和围手术期的并发症。
[0006] 对于腹主动脉瘤的最佳药物治疗方案一直缺乏强有力的证据，主要是由于患者常 常伴发其他疾病而且同时服用多种药物。目前主要探索或应用的药物有：
[0007] 1)他汀类药物，其可以降低腹主动脉瘤患者术后的心肌缺血发生率。其中最佳药 物是氟伐他汀，术前术后各使用一个月可以使心血管事件的发生率和死亡率减半；
[0008] 2)抗高血压药物，尽管有多个随机临床试验在探索降压药物是否能延缓瘤体生 长，但目前结论并不确定。CAESAR研究结果提示高血压可以延缓瘤体的修复，但是UKSmall AneurysmTrial研究结果并未重复出相似的结论；
[0009] 3)P受体阻滞剂，现在还未有强有力的证据证明P受体阻滞剂可以延缓瘤体进 展或者降低其破裂风险。但是，在一些临床研究中的适宜选择患者，P受体阻滞剂可以显 著降低围手术期的心血管风险，而不适宜的选择则可以导致效果的降低甚至有害；
[0010] 4)抗血小板药物，抗血小板药物在腹主动脉瘤患者的应用主要是依靠间接的证 据。一个112000例具有心血管疾病危险因素参与者的荟萃分析证实，低剂量的阿司匹林可 以显著降低冠脉事件发生的风险和死亡率。因此，欧洲血管外科协会指南中明确将阿司匹 林列入到腹主动脉瘤患者的治疗中；
[0011] 5)其他新兴药物，从上述药物可以看出，目前干预的对象主要是腹主动脉瘤的危 险因素，而针对其发病机制研发的药物还很少，而且大多只是停留在动物水平。比如，抑制 MMPs或其他蛋白酶就是抑制腹主动脉瘤发生发展的重要策略。Prall等在小鼠模型上证 实，MMP的抑制剂多西环素（doxycycline)可以显著抑制瘤体的增长（33-66% )，而且血清 中多西环素的水平同瘤体的抑制程度呈正相关。另外，维持动脉内弹性纤维的完整性对于 延缓瘤体进展也很重要。Isemburg等在大鼠模型上应用弹性纤维稳定剂PGG，一种与弹性 纤维结合的多酚类化合物，结果显示弹性纤维明显得到了保护，瘤体的扩张也显著被抑制 了。有研究证实JNK通路也参与到腹主动脉瘤的发生发展，而JNK的抑制剂可以通过降低 MMP-9的酶活性来抑制腹主动脉瘤形成。Yoshimura等利用CaC12诱导小鼠形成腹主动脉 瘤，在体内应用JNK特异性抑制剂SP600125十周。结果显示，抑制JNK通路明显改善了动 脉壁内弹性纤维的结构、抑制了MMP-9的激活，同时也减少了巨噬细胞在动脉壁内的浸润。 该研究结论提示，抑制JNK通路可以从多个角度抑制腹主动脉瘤进展，为该疾病的防治提 供了新的策略。
[0012] 三羟基黄酮（baicalein，BAI)是一种多酚类化学物，是中国传统药物黄芩的主要 组成成分。目前研究认为BAI是一种高效的抗氧化剂，主要清除超氧阴离子、过氧化氢和羟 自由基等活性氧基团。在肾小球系膜细胞中，BAI可以显著抑制外源过氧化氢引起的损伤， 具体机制可能与螯合铁离子有关，主要是通过抑制二价铁催化的Fenton反应，减少羟自由 基的产生。在体外培养的人表皮成纤维细胞中，BAI可以显著抑制氧自由基引起的细胞损 伤，其效能远远超过去铁胺、二甲基亚砜、别嘌呤醇等抗氧化剂，参见HalliwellB. 1995。
[0013]BAI在心血管系统中的作用，目前主要集中在心肌缺血再灌注损伤上。研究证实， BAI可以明显改善体外心肌细胞在缺血或再灌注情况下的存活率和收缩功能。此外BAI可 以明显减少应激条件下ROS的产生，且呈剂量依赖性。其机制可能与线粒体膜上KATP通道 关系不大，主要是增强了ROS的清除。遗憾的是，上述研究均未在体内得到证实。
[0014]BAI可以明显抑制缺血再灌注后的心肌细胞损伤，具体分子机制仍有待研究，而且 其是否能影响腹主动脉瘤形成尚无文献报道。
【发明内容】
[0015] 本发明提供三羟基黄酮在制备用于治疗或预防主动脉瘤的药物中的新用途。在一 些实施方式中，所述主动脉瘤是腹主动脉瘤。在一些【具体实施方式】中，所述腹主动脉瘤是血 管紧张素II诱导型腹主动脉瘤。
[0016] 在一些实施方式中，所述治疗或预防是指改善选自如下症状或指标中的一项或多 项：腹主动脉瘤发生率、腹主动脉瘤严重程度、主动脉内ROS水平、炎性细胞浸润、细胞外基 质降解相关蛋白酶的表达水平或酶活性、血管中膜弹性纤维相对含量和受体ATlR的水平。
[0017] 在一些实施方式中，所述腹主动脉瘤严重程度选自如下指标的一项或多项：主动 脉重量与体重比、和瘤体最大径长。
[0018] 在一些实施方式中，所述炎性细胞选自T淋巴细胞、B淋巴细胞、和巨噬细胞中的 一种或多种。
[0019] 在一些实施方式中，所述细胞外基质降解相关蛋白酶选自：MMP-2、和MMP-9中的 一种或多种。
[0020] 在一些实施方式中，所述三羟基黄酮的剂量为20_200mg/kg/d;优选30mg/kg/d或 100mg/kg/d。
[0021] 根据本领域的公知技术，普通技术人员可以从一种物种的剂量推知另一物种的剂 量。例如，可采用下列方法进行人类与不同种类动物之间药物剂量的换算：已知A种动物每 kg体重用药量，欲估算B种动物每kg体重用药剂量时，可查表1 (表1所列值，各家报道略 有出入），找出折算系数（W)，再按下式计算：
[0022] B种动物的剂量（mg/kg) =WXA种动物的剂量（mg/kg)
[0023] 表1.动物与人体的每公斤体重剂量折算系数表
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[0025] 在一些实施方式中，通过选自如下的方式向受试者提供三羟基黄酮：静脉内、皮 下、皮内、肌肉内、腹腔内或口服；