专利名称：奈韦拉平的中间体的合成方法
技术领域：
本发明具体的涉及奈韦拉平的中间体的合成方法。
背景技术：
2-氯-N_(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺是合成医药奈韦拉平的重要中间体。而奈韦拉平是德国勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研发,用于阻止HIV的母婴间传播的抗艾滋病药物。奈韦拉平是HIV-I的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-NucleosideReverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI)。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，从而有效地减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要用于防治母婴病毒传染。因此，研究低成本高效率2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺的制备方法具有重要意义。文献(USPat. NO. 5366972 ；US Pat. NO. 5569760 ；W0,2007010352)报道的
2-氯-N- (2-氯-4-甲基卩比唳-3-基)烟酸胺制备方法是以2-氨基-4-甲基卩比唳为原料，经过硝化，重氮化，氯化，钯炭加氢还原，再氯化，缩合反应得到目标分子。而在硝化反应是会产生大量红棕色气体并且产生两种异构体，从而导致后续反应处理复杂且用到贵金属钯，对环境造成巨大的破坏。该文献的工艺路线如下
权利要求
1.一种如式I所示的奈韦拉平的中间体2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于包含下列步骤有机溶剂中，在无机碱或有机碱的催化下，在浓硫酸和稀硝酸的作用下，将如式II所示的2-氨基-4-甲基吡啶进行硝化反应，即可；其中，所述的的无机碱为氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化钠或氢氧化锌；所述的有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；
2.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲苯和/或二甲苯。
3.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的浓硫酸的质量浓度为95% 98% ;所述的浓硫酸与化合物II的摩尔比为10 I 10. 5 I。
4.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的稀硝酸的质量浓度为20% 80% ;所述的稀硝酸与化合物II的摩尔比为I. O I I. 2 I。
5.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱或有机碱的用量为化合物II的质量的O. 05 O. I倍。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱或有机碱的用量为化合物II的质量的O. 08 O. I倍。
7.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的硝化反应的温度为20 80°C。
8.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的硝化反应的时间以检测反应不再进行为止。
9.一种奈韦拉平的中间体2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺的合成方法，其特征在于包含下列步骤(1)按照权利要求I 8任一项所述的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法制备2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶；(2)将步骤(I)所得的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶进行重氮化反应和水解反应，得2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶；(3)将步骤(2)所得的2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶进行羟基的氯代反应，得2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶；(4)将步骤(3)所得的2-氯-3-硝基-4-甲基卩比唳进行硝基的还原反应，得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶；(5)将步骤(4)得到的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯烟酰氯进行反应，即制得2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺；
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺的合成方法包含下列步骤(1)按照按照权利要求I 8任一项所述的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法制备2-氨基-3-硝基-4-甲基卩比唳；(2)2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成将步骤(I)所得的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶溶解在稀硫酸中，滴加亚硝酸钠的水溶液，得到淡黄色固体，即2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶；(3)2-氯-3-硝基-4-甲基卩比唳的合成将步骤(2)所得固体，溶解在三氯氧磷中，加热回流反应即得2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶；(4)2-氯-3-氨基-4-甲基批唳的合成将步骤(3)所得固体溶解在溶剂中，加入还原剂，加入无机酸，经后处理，收集固体；其中所述溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇等中的一种；所选还原剂为铁粉、锌粉和铝粉等金属粉末中的一种；所选无机酸为盐酸、硫酸、硝酸和氯化胺中的一种；(5)2-氯-N- (2-氯-4-甲基卩比唳-3-基)烟酰胺合成将步骤⑷所得固体在甲苯和无水吡啶中，和2-氯烟酰氯缩合即得2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺。
全文摘要
本发明公开了一种如式I所示的奈韦拉平的中间体2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法，其包含下列步骤有机溶剂中，在无机碱或有机碱的催化下，在浓硫酸和稀硝酸的作用下，将如式II所示的2-氨基-4-甲基吡啶进行硝化反应，即可；其中，所述的无机碱为氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化钠或氢氧化锌；所述的有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。本发明还公开了一种奈韦拉平的中间体2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺的合成方法。本发明的方法操作简单、安全、收率高、成本低，极大的减少了对环境的污染，适合大规模工业生产。
文档编号C07D213/82GK102952068SQ201110249349
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月26日 优先权日2011年8月26日
发明者邱炳开 申请人:上海思协化工科技有限公司