专利名称：：用作p2x7调节剂的稠合三唑胺化合物的制作方法用作P2X7调节剂的稠合三唑胺化合物本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能(purinergic)受体相关的疾病的化合物,更具体而言，涉及可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的P2X7调节剂。P2X嘌呤能受体是具有七种亚型的ATP-活化的离子型受体。P2X7受体亚型(也称为P2Z受体)是ー种在肥大细胞、周围巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞、成纤维细胞和表皮朗格汉斯细胞中找到的配体门控离子通道。所述免疫系统细胞上的P2X7受体的活化导致释放白介素-1P。(Solle等人，J.Biol.Chemistry276,125-132，(2001))。在中枢神经系统内的小胶质细胞、施万细胞和星形胶质细胞上也找到了P2X7受体(Donnelly-Roberts等人，Br.J.Pharmacol.151，57ト579(2007))。已经证明P2X7的拮抗剂阻断P2X7-介导的IL_1^释放和P2X7-介导的阳离子流(Stokes等人，Br.J.Pharmacol.149，880-887(2006))。缺少P2X7受体的小鼠表现出对机械刺激和热刺激缺少炎性和神经性超敏反应(Chessell等人，Pain114，386-396(2005))。因此人们相信P2X7在炎性响应中(Ferrari等人，J.Immunol.176，3877-3883(2006))以及在慢性疼痛的发作和持续中(Honore等人，J.Pharmacol.Ex.Ther.319，1376-1385(2006b))发挥作用。因此P2X7受体的调节剂可以在疾病状态的治疗中具有功效，所述疾病状态例如有类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性(airwayshyper-responsiveness)、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠病(irritableboweldisease)、糖尿病和节段性回肠炎。P2X7调节剂还可用于治疗疼痛、包括慢性疼痛、神经性疼痛以及与疼痛相关的炎性过程和变性病症(degenerativeconditions)。因此，需要用作P2X受体调节剂、包括P2X7受体拮抗剂的化合物以及需要治疗由P2X7介导的疾病、病症和障碍的方法。本发明满足了这些需要以及其它需要。本发明提供了式I化合物或其可药用的盐权利要求1.式I化合物或其可药用的盐2.权利要求I的化合物，其中R3是氢。3.权利要求I或2的化合物，其中R1是取代的苯基。4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是苯基，所述苯基被Cu烷基、C1^6烷氧基或卤代基取代一次或两次和被选自如下的5-或6-元杂芳基取代一次吡咯基；吡唑基；三唑基恶唑基！异11恶唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；嚅二唑基；嚅唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次(^_6烷基；(^_6烷氧基；羟基-Cu烷基；(^_6烷氧基-CV6烷基；羟基-CV6烷氧基-CV6烧基；齒代基；齒代烧基；轻基_(^_6烧氧基；Ci_6烧氧基-Cu烧氧基；或氧代基。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是苯基，所述苯基被CV6烷基、CV6烷氧基、羟基-Cm烷氧基或卤代基取代一次或两次和被选自如下的5-或6-元杂芳基取代一次吡唑基和哒嗪基，各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次(^_6烷基；羟基-Cm烷基；齒代基；或氧代基。6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R1是被取代一次、两次、三次或四次、优选被取代一次、两次或三次的苯基，其中取代基各自独立地选自氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；轻基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-I-基；5-甲基-1-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-l-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；3-氧代-2-甲基-2H-哒嗪-4-基；或3-氧代-2H-哒嗪-5-基。7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R1是在两个位置上被甲基或卤代基取代；任选地在3-位上被卤代基或CV6烷氧基取代；和在4-位上被如下基团取代CV6烷氧基、羟基-C^6烷氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基吡咯基；吡唑基；三唑基；嚅唑基；异嚅唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；嚅二唑基^恶唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基；所述杂芳基可以任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次Ci_6烧基；轻基_(^_6烧基；和氧代基。8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R1是在两个位置上被甲基或卤代基取代；任选地在3-位上被卤代基或CV6烷氧基取代；和在4-位上被如下基团取代(^_6烷氧基；轻基-C^6烷氧基；5_甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-I-基；5-甲基-I-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-I-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-l-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)_吡唑-3-基；3_氧代-2-甲基-2H-哒嗪-4-基；或3-氧代-2H-哒嗪-5-基。9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R1是2_溴-4，5-二甲氧基-苯基；4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基；4-氯-5-(2-羟基-乙氧基)-2_甲基-苯基；2_甲基-5-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-苯基；2_甲基-5-(4-甲基-吡唑-I-基)-苯基；2_甲基-5-[5-甲基-I-(2-羟基-乙基)-吡唑-3-基]-苯基；2_甲基-5-[5-甲基-l-(2-羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(1，2-二羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-I-(3-甲氧基-2-羟基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2_甲基-5-(6-氧代-I-甲基-哒嗪-5-基)-苯基；2-氯-5-[5-甲基-l-(2-羟基-乙基)_吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-(6-氧代-IH-哒嗪-3-基)-苯基；或2-甲基-5-(6-氧代-IH-哒嗪_5_基)-苯基。10.权利要求I或2的化合物，其中R1是任选被取代的杂芳基，所述杂芳基选自喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基；酞嗪基；吲哚基；或吲唑基；各自任选地被独立地选自如下的基团取代一次或两次Ci_6烧基；齒代基；Ci_6烧氧基；轻基_(^_6烧基；齒代基；和氧代基。11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R2是任选被取代的苯基。12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R2是被氟取代一次或两次的苯基。13.14.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是-O-。15.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是-NRa-。16.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是-S(O)m-。17.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是-CHRb-。18.权利要求1-12或17任一项的化合物，其中Rb是氢。19.权利要求1-18任一项的化合物，其中Y是-NIT-。20.权利要求1-19任一项的化合物，其中Re是氢。21.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式II结构22.权利要求21的化合物，其中P是I或2且R11是卤代基。23.权利要求21或22的化合物，其中R7和Rki是氢。24.权利要求21-23任一项的化合物，其中R6是卤代基；或甲基。25.权利要求21-24任一项的化合物，其中R8是氢；甲氧基；或卤代基。26.权利要求21-25任一项的化合物，其中R9是甲氧基；2_羟基-乙氧基；或选自如下的5-或6-元杂芳基吡唑基和哒嗪基，所述吡唑基和哒嗪基任选地被独立地选自如下的基团取代一次、两次或二次氧代基；Ci_6烧基；齒代基；或轻基-CV6烧基。27.权利要求21的化合物，其中所述化合物具有式III结构28.药物组合物，包含(a)可药用的载体；和(b)权利要求1-27任一项的化合物。29.制备关节炎的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1-27任一项的化合物。30.治疗疼痛病症的方法，其中疼痛病症选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧灼伤造成的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激惹综合征相关的疼痛，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1-27任一项的化合物。31.治疗呼吸系统病症的方法，其中呼吸系统病症选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或支气管痉挛，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1-27任一项的化合物。32.治疗糖尿病的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1-27任一项的化合物。33.权利要求1-27任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药剂中的用途。34.用于治疗炎性疾病如关节炎、更具体地是类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠病和节段性回肠炎的权利要求1-27任一项的化合物。35.如上所述的发明。全文摘要式(I)化合物或其可药用的盐，其中X、Y、R1、R2和R3如本文所定义。还公开了制备该化合物的方法和使用该化合物来治疗与P2X7嘌呤能受体相关的疾病的方法。文档编号A61K31/5365GK102639532SQ201080041980公开日2012年8月15日申请日期2010年9月17日优先权日2009年9月21日发明者B·E·洛,C·布罗泽顿-普雷斯,D·B·雷普克,F·J·罗裴茨-塔比阿,K·A·M·沃克尔,P·D·雷格,R·N·哈里斯三世,R·S·施特布勒申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司