专利名称：新颖化合物及其用于抑制蛋白激酶的治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节检测点激酶I (CHKl)和检测点激酶2 (CHK2)、受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的活性的方法和组合物。更具体地，本发明涉及上述酶抑制剂的制备和应用。
背景技术：
癌症的病因学非常复杂，仍然知之甚少。已知的是癌症与环境因素和人体的内部因素密切相关。约四分之三的癌症可归因于外部环境因素。癌症持续对人类构成极大的威胁，世界范围内每年有至少五百万人死于癌症。目前可采用的治疗方法，例如外科手术、放射线疗法、化学疗法都具有局限性。在可采用的癌症治疗和预防方法中，化学制剂最为有效。
一类癌症化疗制剂是受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的抑制剂或拮抗剂。具体靶向包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、HER2(人表皮生长因子受体2)、SRC、JAK (Janus激酶)和TEK。已经发现某些噻吩-哒嗪化合物具有抗肿瘤活性。例如，W02005105808公开了一种这样的化合物作为IKK抑制剂
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求I的化合物,其中Y= N。
3.权利要求I的化合物，其中Y= S。
4.权利要求I的化合物,其中Y= O。
5.权利要求I的化合物，选自 2- (4-氟苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氢吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氢吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氢噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氢噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (2-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (2-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (S-3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (R-3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢噻喃-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢吡喃-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢吡喃-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氢呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氢呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氢噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-四氢噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氢噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(2-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(S-3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (R-3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-四氢噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢呋喃-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氢呋喃-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-氟苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (2-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (4-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (S-3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (R-3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氟苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-溴苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氟苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-溴苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氟苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-溴苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (2-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (S-3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (R-3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (3-氟苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (3-溴苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2-(3-氟苯基)-4-(3-四氢吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2-(3-溴苯基)-4-(3-四氢吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2-(3-氟苯基)-4-(3-四氢噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (3-溴苯基)-4- (3-四氢噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (2-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (2-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (S-3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (R-3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢噻喃-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢吡喃-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢吡喃-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(3-氟苯基)-4-(3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氟苯基)-4-(3-四氢呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3-四氢呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氟苯基)-4- (3-四氢噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3-四氢噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3-四氢噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(2-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(S-3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(R-3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3-四氢噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢噻吩-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氢呋喃-氨基)_噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (3-氟苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氟苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-氟苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (2-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (4-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺.2- (3-氯苯基)-4- (S-3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (R-3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2-(3-氯苯基)-4-(3-吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氟苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-溴苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氟苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-溴苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氟苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-溴苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 . 2- (3-氯苯基)-4- (2-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 . 2- (3-氯苯基)-4- (S-3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 . 2- (3-氯苯基)-4- (R-3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 .2-(3-氯苯基)-4-(3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺，和 .2-(3-氯苯基)-4-(3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]哒嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺。
6.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求I化合物和药学上可接受的赋形剂。
7.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求5的药物组合物。
全文摘要
具有如下结构的新颖化合物其中Y为N、O、或S。同时公开一种含该化合物的药物组合物、一种使用该化合物治疗癌症的方法、和合成该化合物的方法。本发明的新颖化合物被发现可抑制蛋白激酶，尤其是检测点激酶Chk1/Chk2。
文档编号A61K31/50GK102711475SQ201080042057
公开日2012年10月3日 申请日期2010年9月17日 优先权日2009年9月18日
发明者吴章桂 申请人:吴章桂