专利名称：阿法替尼中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼中间体的制备方法。
背景技术：
阿法替尼(Afatinib，化学名为4-[(3-氯-4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N-二甲基氨基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉)是由德国的勃林格殷格翰公司研发的首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期肺癌、乳腺癌和肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。勃林格殷格翰公司的原研的世界专利第W00250043A1号和第W003094921A2号报道了阿法替尼的制备方法:以母核4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(VII)为原料，依次经过取代、还原、酰胺化和胺化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。
权利要求
1.一种阿法替尼中间体2-腈基-4-[4-(N，N- 二甲基氨基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基-5-[⑶_(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺⑴的制备方法，
2.根据权利要求1所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述醚化反应的原料为3-硝基-4-羟基苯腈(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃，其投料摩尔比为1: 1-3。
3.根据权利要求2所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述醚化反应的促进剂一为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二对氯苄基、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二羧酰胺、N，N，N'，N'-四异丙基偶氮二羧酰胺或偶氮二甲酰二哌啶。
4.根据权利要求2所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述醚化反应反应的促进剂二为三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或氰基亚甲基三丁基正膦。
5.根据权利要求2所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述酰胺化反应的原料为3-氨基-4-[⑶-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(IV)与4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯,其投料摩尔比为1: 1-2。
7.根据权利要求6所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
8.根据权利要求6所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈或二甲亚砜。
9.根据权利要求6所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述酰胺化反应的温度为0_60oC。
全文摘要
本发明揭示了一种阿法替尼中间体的制备方法，包括如下步骤以对羟基苯腈为起始原料，依次通过硝化、醚化、还原、酰胺化、硝化和还原等步骤，制备得到2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(I)。该制备方法工艺稳定、原料易得、成本低廉，所有反应均为经典反应，适合工业化放大要求。
文档编号C07D307/20GK103254156SQ20131017369
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月10日 优先权日2013年5月10日
发明者许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农