专利名称：埃坡霉素中间体碳1—6片段化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类大环内酯埃坡霉素中间体碳1-6片段的化合物及其用途。
埃坡霉素是新近发展起来的一类天然产物，由于抗癌作用机制与紫杉醇相同，对多药耐药肿瘤细胞毒活性比紫杉醇高三个数量级，且水溶性又更好，因而引起了世界各国学者极大关注。目前有关埃坡霉素的化学、生物学研究已成为国际研究热点。已有大量合成专利出现。在合成各种埃坡霉素及其类似物过程中，碳1-6片段是共用的重要片段。目前已有几个小组合成了片段化合物3，4和5。Nicolaou，K.C.，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，166；Wessjohann，L.，et al.，TetrahedronLett.，1997，38，1363；Brahander，J.D.，Synlett，1997，824；Claus，E.，Kalesse，M.，et al.，Tetrahedron Lett；1997，38，1359；Schinzer，D.，et al.，Chem.Eur.J.1996，2，1477；Schinzer，D.，et al.，Synlett，1998，861.，也有几篇专利报导过这些片段的合成方法。CA 127346234，Ger DE 19636343，C1 23 Oct 1997；CA 129136025，Ger Offen DE19701758，A1 23 Jul 1998；CA 130168162，Ger Offen DE 19735574 A1 11 Feb 1999；CA 130168164，Ger Offen DE 19735578 A1 11 Feb 1999。已报导的埃坡霉素1和2和这些片断分子式3，4和5如下所示
1 埃坡霉素A(R＝H) 3 X＝O，R1＝H，R2＝BS，2 埃坡霉素B(R＝CH3) 4 X＝H2，R1＝R2＝TBS，5 X＝H2，R1，R2＝丙酮叉TBS＝叔丁基二甲基硅基上述片段已用于埃坡霉素的合成。
上述片段已用于埃坡霉素的合成。
本发明的目的是提供一类大环内酯埃坡霉素和异埃坡霉素的碳1-6的片段及其用途。
本发明的埃坡霉素和异埃坡霉素的碳1-6片段具有下述分子式
其中R1＝H、三乙基硅基(简称TES)、叔丁基二甲基硅基(简称TBS)，R2＝对甲氧基苄基(简称PMB)、叔丁基二甲基硅基，当R1＝H时，R2＝对甲氧基苄基，X＝H2或O。如R1＝H，R2＝PMB，X＝O；R1＝TES，R2＝PMB X＝H2；R1＝TBS，R2＝PMB X＝H2；R1＝TES，R2＝TBS，X＝H2等化合物。
本发明的合成方法可用下述合成反应式表示
其中TES＝三乙基硅基，TES＝叔丁基二甲基硅基，PMB＝对甲氧基苄基。
本发明的合成方法可进一步具体描述如下本发明的上述片段化合物以化合物10为原料，经羰基甲醇化反应生成化合物11，化合物11经保护可获化合物12或13，化合物12经水解获化合物6。化合物12或13经还原可获化合物14或15，化合物14和15分别经保护得化合物16、17和18，进而氧化分别获得化合物7、8和9。
该合成方法可进一步描述。
化合物10在羰基铁，羰基钴，三羟基吡啶催化下与一氧化碳甲醇作用，在甲醇四氢呋喃，丙酮，乙醇，乙醚或其混合溶剂中进行。反应0℃温度至150℃，推荐反应温度为50°-90℃，压力为1-100atm，反应时间为30分至3天获化合物11，化合物与甲醇和催化剂的摩尔比为1∶1-100∶0.1-1。
化合物11在催化剂存在下，用保护试剂将羟基保护，即羟基上氢被保护基取代。获
，其中R1＝CH3，R2＝叔丁基二甲基硅基，对甲氧基苄基。保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲基碘硅烷，三氟磺酸叔丁基二甲基硅。对甲氧基苄基溴或氯，三氯乙酰亚胺对甲氧苄基酯。所述的催化剂可以是碱或酸催化剂。采用碱催化剂为三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，二异丙胺，二异丙基乙基胺，氢化钠、钾或锂、酸催化剂为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基硅酯，对甲苯磺酸或硫酸。在C1-6的氯代烃，四氢呋喃，乙醚，二氧六环，乙二醇二甲醚，苯，甲苯等有机溶剂中进行。反应温度-10℃-50℃，反应时间为10分钟至3天，推荐反应温度为室温，反应时间为10-50小时。反应物保护试剂碱催化剂摩尔为1∶0.8-5∶0.8-5。将化合物11的羟基经保护后催化可获化合物12和13。
化合物12经水解得化合物6，用的碱为一价金属或钡的氢氧化物或碳酸盐，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸钡。反应在水，1-4碳醇，乙腈，丙酮，二甲基，甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，乙醚，二氧六环，乙二醇，二乙二醇及其混合物中进行。反应温度为-40℃至50℃，反应时间10分钟至3天。推荐反应温度为室温。反应时间为1-10小时，反应物与碱的摩尔比例为1∶0.8-5。
还原化合物12，13得化合物14，15。还原剂为钠硼氢，钾硼氢，锂硼氢，硼烷，硼烷二甲硫醚，锂铝氢，二异丁基铝氢等，反应在C1-4醇，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，甲苯等有机溶剂中进行。反应温度-10℃-100℃，反应时间5分钟-48小时。推荐反应温度0℃至回流温度，反应时间1-5小时。反应物与还原剂摩尔比为1∶0.8-10。
保护化合物15或14分另可获化合物18或17、16。保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲基碘硅烷，三乙基氯硅烷、三乙基碘硅烷，对甲氧苄基溴或氯，三氯乙酰亚胺对甲氧苄基酯，碱催化剂为三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，2，6-二甲基吡啶，C1-4的烷基锂，二异丙基铵基锂、钠及钾，六甲基二硅铵基锂、钠及钾。反应溶剂为C1-6氯代烃、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。反应温度-40℃-50℃，反应时间10分钟至48小时。推荐反应温度为室温，反应时间为10-24小时，反应物，保护试剂与碱催化剂摩尔比为1∶0.8-5∶0.001-1。
氧化化合物16，17和18分别得化合物7，8和9。氧化剂为三氧化硫、铬酐、铬酸及铬酸盐复合物、草酰氯、次氯酸叔丁酯，2-碘邻苯甲酸内酯二醋酸酯(Dess-Matin氧化剂)。反应溶剂为C1-6的氯代烃、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。反应温度-40℃-50℃。反应时间为10分钟至48小时。推荐反应温度为室温，反应时间1-5小时，反应物与氧化剂摩尔比为1∶0.8-20。
本发明的埃坡霉素的碳1-6片段化合物，不仅可用于合成埃坡霉素以及异埃坡霉素(见刘志煜等发明的，同日申请的名称为“异埃坡霉素、合成方法及其用途”的中国专利)，而且合成路线和方法简便，反应条件温和，适于工业化生产。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不能限制本发明的内容。
实施例1在高压釜中依次加入八羰基二钴或羰基铁0.5-1克，3-羟基吡啶0.555-2克，20毫升四氢呋喃，20毫升甲醇及8.5克化合物10。加一氧化碳至60大气压，控制外温60℃-80℃，搅拌反应24小时，冷至室温出料，用200ml乙醚稀释，剧烈搅拌2小时，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5冲洗回收原料化合物12(0.425克，5％)，再用8∶2混合液冲洗得化合物11(7.25克，60％)。
实施例23克化合物11溶于30ml环已烷和15ml二氯甲烷，再加入三氯乙酰亚胺对甲氧苄基酯6.282克及60微升三氟甲磺酸，混合物搅1小时，生成的沉淀过滤去掉，滤液用50ml乙醚稀释，再用饱和NaHCO3洗(2×20ml)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化得化合物12(3.92克，82％)。
实施例33克化合物12溶于60ml四氢呋喃及60ml水的混合液中，加入48毫克氢氧化锂二水复合物，室温反应5小时，用2N盐酸酸化至pH～3，然后用乙酸乙酯提取(3×50ml)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，再用硅胶柱层析纯化得化合物6(2.64克92％)。
实施例40.55克化合物11溶于10ml二甲基甲酰胺，再加入1.8克咪唑及1.6克叔丁基二甲基氯硅烷室温搅拌36小时，加入10ml水，二氯甲烷提取(3×50ml)，及水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化得化合物13 0.65克(80％)。
实施例50.3-0.5克锂铝氢在50ml乙醚中的悬浮液中在0℃，加入0.63克化合物13的乙醚(5ml)溶液，混合物回流2小时，冷小心用1N盐酸盐化PH～5，乙酸乙酯提取(3×30ml)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化得化合物15(0.46克，80％)。
实施例60.3克锂铝氢悬浮于50ml乙醚中，小心加入0.67克化合物12在5ml乙醚中的溶液，回流3小时，冷却，小心用2N盐酸酸化至PH～5，乙酸乙酯提取(4×50ml)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得化合物14(0.5克，85％)。
实施例7
0.31克化合物14溶于20ml二氯甲烷，0.75ml三乙胺，0.3ml三乙基氯硅烷，室温搅拌反应2小时，水洗(2×5ml)，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析得化合物16(0.37克，86％)。
实施例80.34克化合物16溶于10ml二氯甲烷中，加入Dess-Martin氧化剂0.58克，室温搅拌2小时，加入饱和硫代亚硫酸钠和饱和碳酸氢钠各2ml，搅拌30分钟，分层，水层用乙酸乙酯提取(3×50ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得化合物7(0.29克，85％)。
实施例90.31克化合物14溶于20ml二氯甲烷，0.75ml三乙胺，0.19克叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌2小时，后处理后如实施例7，得化合物17(0.38克，88％)。
实施例100.33克化合物17反应条件如同实施例8氯化，得化合物8(0.27克，82％)。
实施例110.30克化合物15，其余试剂配比反应条件及后处理如同从实施例7，得化合物18(0.35克，84％)。
实施例12反应如同实施例8，从0.34克化合物18制得化合物9(0.27克，81％)。
上述实施例的产物分析结果如下所述。
7元素分析实测值C，67.66；H，10.28。C23H40O4Si理论值C，67.60；H，9.86。NMRδ(CDCl3)7.21(d，2H，J＝8.2Hz)，6.86(d，2H，J＝8.2Hz)，4.51(d，1H，J＝10.8H2)，4.42(d，1H，J＝10.8Hz)，3.94～3.76(m，1H)，3.74(S，3H)，3.69(t，2H，J＝6.3Hz)，2.53(q，2H，J＝7.1Hz)，1.69～1.53(m，2H)，1.15(S，3H)，1.05(S，3H)，1.05～0.88(m，12H)，0.59(q，2H，J＝7.1Hz)，1.69～1.53(m，2H)，1.15(S，3H)，1.05(S，3H)，1.05～0.88(m，12H)，0.59(q，6H，J＝7.9Hz)。MS(m/e)408(M+，0.1)，407(0.2)，121(100)。[α]D20＝-17.6°(C 0.9，CHCl3)。
8元素分析实测值C，67.52；H，10.17。C23H40O4Si理论值C，67.60；H，9.86。NMRδ(CDCl3)7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2H2)，4.50(d，1H，J＝10.8Hz)，4.40(d，1H，J＝10.8Hz)。3.94～3.74(m，1H)，3.72(S，3H)，3.67(t，2H，J＝6.2Hz)，2.57(q，2H，J＝7.1Hz).1.68～1.51(m，2H)，1.17(S，3H)，1.06(S，3H)，1.05～0.85(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)408(M+，0.1)，121(100)。[α]D20＝-18.4°(C1.1，CHCl3)。
9元素分析实测值C，62.58；H，11.64。C21H46O3Si2理论值C，62.62；H，11.51。NMRδ(CDCl3)4.12～3.94(m，1H)，3.69～3.53(m，2H)，2.50(q，2H，J＝7.1Hz)，1.58～1.43(m，2H)，1.18(S，3H)，1.08(S，3H)。1.000～0.85(m，21H)，0.56(q，6H，J＝7.9Hz)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)403(M+，0.1)，388(2.2)。[α]D20＝-7.4°(C1.4，CHC3)。
11元素分析实测值C，59.22；H，9.11。C10H18O4理论值C，59.39；H，8.97NMRδ(CDCl3)4.24～4.14(m，1H)，3.67(S，3H)，3.35(d，1H，J＝4.5Hz)，2.64～2.42(m，2H)，2.42～2.24(m，2H)，1.12(S，3H)，1.09(S，3H)，0.98(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)203(M++1，38.0)，185(7.7)，57(96.7)，43(100)。[α]D20＝-30.8℃(C2.2，CHCl3)。
12元素分析实测值C，67.32；H，8.43。C18H26O5理论值C，6706；H，8.13。NMRδ(CDCl3)7.16(d，2H，J＝8.2Hz)，6.84(d，2H，J＝8.2Hz)，4.51(d，1H，J＝10.8Hz)，4.36(d，1H，J＝10.8Hz)，4.21(t，1H，J＝5.8Hz)，3.78(S，3H)，3.67(S，3H)，2.50(q，2H，J＝7.1Hz)，2.45(d，2H，J＝5.8Hz)。1.19(S，3H)，1.69(S，3H)，0.99(t，3H，J＝5.8Hz)。MS(m/e)322(M+，0.3)，321(1.6)，121(100)。[α]D20＝-9.8°(C1.45，CHCl3)。
13元素分析实测值C，60.48；H，10.23。C16H32O4Si理论值C，60.72；H，10.19。NMR8(CDCl3)4.30～4.18(m，1H)，3.63(S，3H)，2.50(q，2H，J＝5.7Hz)，2.42(d，2H，J＝5.6Hz)，1.20(S，3H)，1.12(S，3H)，1.02～0.84(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)316(M+，0.1)，301(2.3)。[α]D20＝-10°(C1.4，CHCl3)。9.52。NMRδ(CDCl3)7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(d，2H，J＝8.2Hz)，4.60(d，1H，J＝10.9Hz)，4.49(d，1H，J＝10.9Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.64(m，2H)，3.58～3.47(m，1H)，3.44～3.32(m，1H)，3.28(brs，2H)，2.10～1.88(m，1H)，1.74～1.42(m，2H)，1.40～1.14(m，1H)，0.98(S，3H)，6.79(S，3H)，0.61(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)296(M+，0.1)，278(1.3)，121(100)。
15元素分析实测值C，61.94；H，11.93。C15H34O3Si理论值C，62.01；H，11.80。NMRδ(CDCl3)3.89～3.64(m，2H)，3.50～3.30(m，2H)，2.78(brs，2H)，2.14～1.86(m，1H)，1.78～1.61(m，1H)，1.60～1.47(m，1H)，1.40～1.22(m，1H)，1.21(S，3H)，1.15(S，3H)，1.13～0.84(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)290(M+，0.1)，2.72(2.1)，254(6.5)。
16元素分析实测值C，67.08；H，10.42。C23H42O4Si理论值C，67.27；H，10.31。NMRδ(CDCl3)7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(d，2H，J＝8.2Hz)，4.66(d，1H，J＝10.9Hz)，4.49(d，1H，J＝10.9Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.60(m，2H)，3.54(dd，1H，J＝3.1，6.5Hz)，3.39(brd，J＝10.2Hz)，3.31(brs，1H)，2.07～1.92(m，1H)，1.75～1.61(m，1H)，1.61～1.47(m，1H)，1.40～1.24(m，1H)，1.10～0.94(m，15H)，0.82(S，3H)，0.70～0.53(m，3H)。MS(m/e)411(M+，0.2)，121(100)。
17元素分析实测值C，67.03；H，10.46。C23H42O4Si理论值C，67.27；H，10.31。NMRδ(CDCl3)；7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.2Hz)，4.66(d，1H，J＝10.8Hz)，4.48(d，1H，J＝10.8Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.58(m，2H)，3.58(dd，1H，J＝3.0，6.4Hz)，3.37(brd，J＝10.2Hz)，3.29(brs，1H)，2.09～1.96(m，1H)，1.77～1.60(m，1H)，1.42～1.26(m，1H)，1.10～0.92(m，15H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)410(M+-1，0.1)，121(100)。
18元素分析实测值C，62.15；H，12.05。C21H48O3Si2理论值C，62.31；H，11.95。NMRδ(CDCl3)3.79～3.56(m，2H)，3.49～3.30(m，2H)，2.88(brs，1H)，2.12～1.86(m，1H)，1.82～1.64(m，1H)，1.62～1.44(m，1H)，1.42～1.29(m，1H)，1.21(S，3H)，1.12(S，3H)，1.11～0.82(m，2 1H)，4.57(q，6H，J＝7.9 Hz)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)405(M+，0.1)，387(2.2)。
20元素分析实测值NMRδ(CDCl3)3.82～3.59(m，3H)，3.38(brd，1H，J＝10.2Hz)，2.85(brs，1H)，1.61～1.28(m，3H)，1.40(S，3H)，1.28(S，3H)，1.14(t，3H，J＝7.1Hz)，1.00(S，3H)，0.65(S，3H)。MS(m/e)216(M+，0.2)，198(3.2)，115(100)。
权利要求
1.一类埃坡霉素的碳1-6片段化合物，其特征具有如下分子式
，其中R1＝H、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，R2＝对甲氧基苄基或叔丁基二甲基硅基，当R1＝H时，R2＝对甲氧基苄基，X＝H2或O。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是分子式中R1＝H，R2＝对甲氧基苄基，X＝O。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征是分子式中R1＝三乙基硅基，R2＝对甲氧基苄基，X＝H2。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征是分子式中R1＝叔丁基二甲基硅基，R2＝对甲氧基苄基，X＝H2。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征是分子式中R1＝三乙基硅基，R2＝叔丁基二甲基硅基，X＝H2。
6.一种如权利要求1、2、3、4或5所述的化合物的用途，其特征是合成埃坡霉素或异埃坡霉素抗肿瘤物的中间体。
全文摘要
本发明涉及一类大环埃坡霉素的碳1—6片段化合物,具有如右分子式,其中R
文档编号C07C59/00GK1254707SQ99124008
公开日2000年5月31日 申请日期1999年11月12日 优先权日1999年11月12日
发明者刘志煜, 陈泽成 申请人:中国科学院上海有机化学研究所