专利名称：一种合成五员碳环核苷的方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及ー种五员碳环核苷的合成方法及其应用。
背景技术：
核苷类化合物在抗病毒药物的研究中占有重要的地位，对天然核苷的结构改造是寻找新的、更加有效的抗病毒药物的重要手段。经过结构修饰以后的核苷应该达到如下目标1)可以作为细胞中某些激酶的底物、易被转化为三磷酸酯化合物，可以在核苷聚合酶的作用下，偶合到核苷酸的序列中，充分发挥核苷的抗病毒、抗肿瘤的作用；2)无毒或低毒；3)具备抵抗体内某些酶(如磷酸化酶)作用的能力，以避免糖苷键被破坏而失效。
在过去的几十年里，碳环核苷引起了人们的极大兴趣。从结构方面看，碳环核苷就是将天然核苷中的D-核糖部分用ー个具有特定立体构型的碳环来取代，这使核苷在结构上从原来不稳定的半缩醛胺糖苷连接转变为稳定的三级胺，赋予了相应碳环核苷抵制酶对糖苷键的断裂作用，使得相应的核苷类似物有可能在保持原有生物活性的同时，具有更高的代谢稳定性，这已经被实验研究所证实。同时，这ー结构变化也在一定程度上提高了核苷的亲脂性，有助于改善其ロ服吸收效果和对细胞壁的穿透作用。另外结构的变化还有可能影响到核苷与靶点酶的作用方式，从而达到进ー步提高活性、降低毒副作用的效果。因为碳环核苷存在的良好的生物活性，为发现有效的先导化合物，人们合成了多种碳环核苷，其中ー些衍生物具有优异的抗病毒活性。碳环核苷的合成主要有两部分工作第一是具有特定立体构型的官能团化的碳环的合成。第二是在该碳环上区域和立体选择性地引入相应的碱基，这是ー种汇聚型(convergent)的合成方法,或是在碳环上预先引入一个氨基，然后从氨基出发进行碱基的构筑，这是所谓的直线型(linear)合成法。从历史的角度来看,碳环核苷的合成研究始于对Aristeromycin (芒霉素,式I)和Neplanocin A(式II)这两种天然五员碳环核苷的分离纯化、结构鉴定及生物活性研究。Aristeromycin 于 1957 年从 Streptomyces citricolor 中分离并得到鉴定，Neplanocin A于1981年从Actinoplanacea ampullariella中分离并得到鉴定,这两种天然碳环核苷都
显示出了良好的生物活性。
权利要求
1.一种合成五员碳环核苷的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 1)合成反应式I中的化合物26，然后将化合物26用TEMPO-NaClO体系氧化成二羰基化合物34 ； 2)将化合物34中的酮羰基选择性保护，生成化合物35； 3)将化合物35中的酮羰基还原为末端含双键的化合物36； 4)利用反马氏规则将化合物36与溴化氢加成反应后，得到溴化物37； 5)然后通过锂卤交换将化合物37发生分子内的亲核加成反应关环，得到化合物38，即五员全碳糖环； 然后通过常规反应得到五员碳环核苷， 反应过程如反应式I所示
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤I)的TEMPO-NaClO体系由TEMPO或4-羟基-TEMPO、次氯酸钠溶液、醋酸组成。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中选择性保护的反应条件为乙二醇-浓盐酸。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤3)的还原反应条件为甲基三苯基溴化鱗、正丁基锂-四氢呋喃溶液、(TC和30分钟。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤4)的所述反马氏规则是在烯烃或炔烃的亲电加成反应中，加成试剂的正电性基团将加到双键或三键的带取代基较多的碳原子上。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤4)的加成反应条件为R00R或光照，其中R基为苯甲酰基或氢，优选为苯甲酰基。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤4)的加成反应条件中的光照为紫外灯光照条件。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤5)的反应条件为浓盐酸。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中的锂卤交换指的是有机化合物中的卤素在极端低温下可以被叔丁基锂中的锂元素取代的现象。
10.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，反应式I中6)的反应条件为叔丁基锂、四氢呋喃、-78 °C。
全文摘要
本发明涉及一种合成五员碳环核苷的方法，包括以下步骤1)合成反应式1中的化合物26，然后将化合物26用TEMPO-NaClO体系氧化成二羰基化合物34；2)将化合物34中的酮羰基选择性保护，生成化合物35；3)将化合物35中的酮羰基还原为末端含双键的化合物36；4)利用反马氏规则将化合物36与溴化氢加成反应后，得到溴化物37；5)然后通过锂卤交换将化合物37发生分子内的亲核加成反应关环，得到化合物38，即五员全碳糖环；然后通过常规反应得到五员碳环核苷。本发明提供的方法，较大幅度地提高了五员全碳糖环的产率。同时，减少了极端低温反应的使用次数，使用的均是价廉易得的原料。
文档编号C07H15/18GK102766173SQ20111011650
公开日2012年11月7日 申请日期2011年5月6日 优先权日2011年5月6日
发明者刘建华, 刘迎春, 施章杰, 汪静莉, 缪金凤 申请人:欧凯纳斯科技江苏有限公司, 江阴市苏利精细化工有限公司